清朝廷利用原明朝的降将吴三桂、耿精忠、尚可喜等人消灭了李自成、张献忠的农民军和南明王朝之后，封吴三桂为平西王镇守云贵，封耿精忠为靖南王镇守福建，封尚可喜为平南王镇守广东，当时并称为三藩。朝廷这样做表面上是奖励功臣，实际上是防范功臣。吴三桂等人明白，朝廷所以不把他们调回锦州镇守，而封在遥远的边疆，是为了防止他们在靠近京城的地方威胁朝廷。清廷对手握重兵的汉人决不会真正信任，如果让吴三桂仍回锦州，一旦吴三桂造反，很快就会打进北京，远在云南就好办一些，后来的吴三桂之乱，也证明这种考虑是有远见的。
统一中国的战争结束以后，朝廷与三藩之间在裁军问题上很快就发生了矛盾。吴三桂原来在山海关外，拥有精兵四万，投降清朝以后东征西讨，四万精兵损失大半，但他又收降了许多李自成、张献忠的义军残部，都是身经百战、勇敢善战的部队。吴三桂在云贵又不断招兵买马，扩充实力，此时兵力已达十多万人。这是他的资本，赌徒有了资本，胆子就大了。对于朝廷来说，这个吴三桂太强大了，再加上广东、福建二藩，真是尾大不掉，并且军费开销也是个大问题。
首先是户部向朝廷提出报告，说天下财赋的一半都用来支付三藩的开销，国库已经负担不起了，建议把三藩的满洲兵统统调回北京，并裁去两万绿营兵。这等于釜底抽薪，吴三桂当然不会同意。他不断地挑起战争屠杀苗、彝等少数民族，以此来抵制裁军。“养匪自重”是功臣对付朝廷“狡兔死，走狗烹”的最好方法。
三藩拥兵自重，把持地方财政大权，鱼肉百姓，成为一方之患，已经到了非解决不可的时候了。大学士魏裔介上《请罢吴三桂居滇南疏》言： 滇、黔、蜀、粤边疆，不可撤满兵，一旦有变，鞭长莫及，荆州、襄阳乃天下腹心，请设满兵驻防控制，若无事，则可以消奸党窃伺之心，若有事即可以扼四方水陆之要冲。此疏颇有先见，可惜不为朝廷所用。朝廷御史以及广东、四川等地的地方官员先后疏弹吴三桂等人“横行不法”。鳌拜擅权时，朝廷畏于吴三桂的势力，竟然不加追究，反而多方笼络，并把敢于直言的地方官贬斥，以讨好吴三桂。如庆阳知府傅宏烈，即因弹劾吴三桂“拥兵自重”，反而遭受吴三桂的诬陷，被谪戍苍梧。由此，三藩更加坐大，俨然独立王国。康熙帝亲政以后，对此忧心忡忡，把三藩之患记在宫中的大柱之上，时时提醒自己，此乃国之大患，不可等闲视之。
著名清官汤斌任江西岭北道时，有一次，尚之信的部下经过江西，两个旗兵越货杀人，其中一个被捕后，反倒要苦主每天送牢饭，一天一只肥鸭，不得有误。他们在广东横行惯了，以为在江西也可以如此。汤斌亲自问案，军头董游击带着士兵们前来听堂，企图向汤斌施加压力。汤斌指着堂前的士兵，严肃地对这位姓董的游击说： “士卒须受法律约束，不宜干预民政，请贵官将所部带回营地，千万注意军纪，倘滋事扰民，本官断难回护。”董游击只好带着部下灰溜溜地走了。汤斌审案后又去找巡抚，请求巡抚行文到平南王府，要求移送另一名凶犯，巡抚起初不同意，但在汤斌的激励下终于发出了公文。虽然最终没能追回另一名凶犯，只杀了在牢里的旗兵，但以后平南王府的官兵过境，都畏惧汤斌，再也不敢为非作歹了。
到了康熙十二年(1673年)三月，平南王尚可喜因为见儿子尚之信太过嚣张，为免受连累，遂向康熙帝疏请回到辽东养老。康熙帝交由部臣商议，大臣们都认为这是一个机会，一致同意撤藩，命尚可喜率原所部回籍。耿精忠一看形势不利，也上奏疏，请求撤藩，回辽东养老。
消息传到云南，吴三桂也感到自危。吴三桂也向朝廷上奏疏请求撤藩，回锦州养老。他的谋士刘玄初说： “朝廷久欲撤藩，苦于没有借口，王爷这份奏书递上去，岂不是给了朝廷撤藩的借口？撤藩是铁定了，请王爷三思。”而吴三桂却自作聪明地说： “朝廷决不敢撤藩，我这样做，只是为了使皇上放心罢了。”吴三桂很精明，但是对大形势的错误分析，是吴三桂失败的主观原因。所谓大形势就是改朝换代的时机已过，天下大定，此时再折腾，搞不出一个新王朝了。分析形势的能力，来源于客观的态度，一个妄想做皇帝的人，当然很难具有客观的态度，同样也缺乏听取不同意见的雅量。
不过，从康熙帝这方面看，一下子就把三藩同时撤去，也未免操之过急。应该把尚、耿二藩先行撤去，福建、广东换上朝廷的满洲军队，就可以有效地威慑云南的吴三桂。如后来雍正帝即位，川陕总督年羹尧在西北威慑大将军王胤禵，尽管胤禵手握重兵，并且颇有韬略，也不敢轻举妄动。这确实是一步稳棋。吴三桂之所以认为皇帝不会撤藩，也就是以为康熙帝和朝廷的大臣们会走这一步棋。这场博弈，如果康熙帝再棋高一着，或许可以避免八年战火，生灵涂炭。
康熙帝把吴三桂的奏疏交由议政王大臣和部臣讨论。对于吴三桂的撤藩问题，大臣们有分歧。大学士兵部尚书明珠、刑部尚书莫洛、户部尚书米思翰、以及苏拜、塞克德图等人力主撤藩，大学士索额图、图海等人不同意撤藩。
明珠说： “吴三桂入云南已近十载，多行不法，其志不小，今日已盘根错节，如不早日撤藩，必致乱于将来，为国家计，应把吴三桂迁到山海关外，另遣满洲兵戍守云南。”
米思翰说： “云贵早已安定，吴三桂不宜再握重兵，长期驻扎，历史上藩镇久握重兵者，皆尾大不掉，于国家不利，此种教训不可不察。”
大学士索额图和大多数朝臣都认为撤藩必定引发战乱，不如维持现状更好。
问题的实质不是要不要撤藩，而是要不要三藩并撤。只撤两藩，就不会发生战乱，三藩并撤必然要逼反吴三桂。如果能不发生战乱而将三藩撤掉，当然最好，但这种好事是绝不可能的，维持现状又能维持多久？拖延解决，付出的代价是否更大？双方意见不能统一，只好由皇上决断。康熙帝认为，三藩蓄谋叛乱已久，撤藩，他们会叛；不撤，他们迟早也要叛。正如身上长了恶疮，早晚要开一刀，与其晚开刀，不如早开刀，所以他决定撤藩，下诏批准了吴三桂、耿精忠的奏疏。
吴三桂原来以为皇上会下旨安慰他一番，却不料朝廷派使臣来收回他的权力，交给地方督抚。吴三桂妄图永镇云南的幻想破灭了。康熙十二年（1673年）十一月，吴三桂终于打出“反清复明”的旗号，发动叛乱。吴三桂打出这个旗号，极具讽刺意义，然而它仍然能唤起许多人的民族主义情绪。第二年三月，耿精忠在福建起兵响应。再过了一年，尚可喜之子尚之信在广东起兵响应，广西将军孙延龄也起兵响应。各地响应者不少，吴三桂之乱很快扩展到了云、贵、闽、粤、湘、(鄂)、川、陕、甘、浙、赣、桂等十多个省份。毕竟是反抗异种称王，汉人的民族主义情绪在这场叛乱中起了主导作用。
当吴三桂叛乱的消息传到朝廷时，康熙帝召开御前会议商讨对策。当初反对撤藩的索额图说： “吴三桂兵多将广，三藩要攻入北京易如反掌，看来只有清君侧，把主张撤藩的明珠等人杀了，将首级送去谢罪，事情也许还能挽回。”既然已经下诏撤藩，岂能因为惧怕吴三桂而妄杀大臣？索额图头脑简单，又过高地估计了吴三桂的实力，并且有借机倾轧明珠之意。两人皆权倾一时，各植党羽，明争暗斗。
明珠说： “如果杀了臣可以使吴三桂罢兵，则臣这颗头颅不足惜，但吴逆决不会因朝廷杀一二大臣而罢兵。”
大学士莫洛说： “我大清定鼎北京以来，连年风调雨顺，五谷丰登，府库充盈，可开支十年军饷，请选武艺精粹的八旗子弟组成劲旅，前往讨逆，定可一鼓荡平。”
康熙帝表态说： “汉景帝错杀晁错并未制止吴楚七国之乱，这是历史教训，应该记取，可令福建、广东两地暂停撤藩，着削去吴三桂爵位，速行剿灭。”
康熙帝的决定得到了群臣的赞同，尤其是当初主张撤藩的大臣“莫不感激涕零，心悦诚服”。若是听从了索额图的意见，杀了主张撤藩的大臣，也决不会使吴三桂悔悟撤兵，反而助长了叛臣的嚣张气焰，他们还会得寸进尺，要求杀更多的地方上主张撤藩的大臣，朝政也会进一步由他们来把持，皇帝也许就会变成傀儡。一旦朝野的忠臣受到打击和屠杀，形势必会更加恶化，不可收拾。
吴三桂从云贵分兵两路，一路进犯四川，一路进犯湖南，而以湖南为主要战场。他亲自到湖南，在常德一带督战。叛军攻势猛烈，连续攻陷常德、澧州(今湖南澧县)、衡州(湖南衡阳)、岳州、长沙等重镇，震动全国。陕西提督王辅臣叛变，清军全线失利。满人建国之后，满洲旗兵骄奢淫逸成性，打了胜仗就气焰嚣张，一遇强敌就裹足不前。清军退守荆州及武昌、彝陵、襄阳、郧阳等地，形势于吴三桂非常有利，然而吴军却迟迟不能北上。吴三桂也是才智短浅，做贼心虚，他一是惧怕孤军深入，陷入困境，二是因为他的儿孙还在北京做人质，他的儿子吴应熊是皇家驸马。他妄图在不能取而代之的情况下就与清朝划江为界，南北分治。他委托西藏的达赖喇嘛代他向康熙帝说情，康熙帝严厉拒绝了达赖喇嘛的求情。
康熙帝召开议政王大臣会议表示要御驾亲征。他说： “前方战事一无进展，皆因各路将军庸懦，八旗子弟懒惰，不肯用力之故，朕决意亲征。”
明珠说： “皇上未必要亲征，然而当今形势，非‘以汉治汉’不可，汉将及绿营兵不可不重用。”明珠的一句话，挽救了大清帝国，否则，满洲八旗兵有多少可用？
大学士王熙建议道： “请将吴三桂的儿子吴应熊和孙子吴世霖处死，以寒老贼之胆，以绝群奸之望，以激励三军之心。”康熙帝同意，遂下令赐死吴三桂的儿孙。
同时，在军事上增强力量。康熙帝任命贝勒尚善为安远靖寇大将军，进攻岳州；任命安亲王岳乐为定远平寇大将军，进攻江西；任命简亲王喇布为扬威大将军，统帅诸将镇守江南；令贝勒洞鄂为定西大将军，与抚远大将军图海从陕西攻四川；遣天津总兵赵良栋为先锋，令贝子傅赖塔为宁海将军，从浙江入福建。
康熙帝在处理地方官员和将领反叛的问题上，也极有谋略和气度。他下令处死吴三桂的儿孙，却不株连其他在京的吴三桂旧部，只要他们不做内应，朝廷照旧信任他们。他命新任云南提督胡拜，贵州提督赵赖以皇帝的名义发布广告，告诫军民人等，不要听从吴三桂的威胁利诱，对误入歧途者，只求能幡然悔悟，弃暗投明，朝廷一概不咎既往，欢迎归来。特别需要指出的是，康熙帝对汉官做出这种姿态，绝非是一种实用主义的态度或权宜之计，而是他以中庸之道治国的具体体现。
对叛将王辅臣的招抚，是康熙帝在战场上大力实施招抚政策的初步。原陕西提督王辅臣叛变，杀死莫洛之后，吴三桂立即派人送去二十万犒师饷银，拉拢王辅臣，又命大将王屏藩由汉中出陕西应援。王辅臣攻陷兰州，发布反清檄文，陕甘大乱。
吴三桂之乱，离清朝建立近四十年，八旗兵勇悍之气已经消歇，面对吴三桂的嚣张气焰，十几万大军与吴三桂隔江对峙，不敢与之决战。如果不是绿营诸将奋力苦战，战争将很难取胜。其中尤以河西三将张勇、赵良栋、王进宝功劳卓著。
在清军中，汉人绿营兵地位低下，待遇微薄，备受猜疑和歧视，吴三桂之乱迅速扩大到半个中国，与绿营兵的反叛有很大关系。莫洛率领王辅臣的绿营军进征西北，对王辅臣百般压迫，终于逼反了王辅臣，自己也被杀害。有鉴于此，康熙帝尽力纠正以索额图为首的贵族对绿营兵的偏见。在无兵可调的情况下，康熙帝接受了甘肃巡抚华善的疏言： “河西危甚，其得免于沦陷者，提督张勇之力。目前情势，非张勇不能守，非张勇不能战，非张勇不能破贼恢复，但事权不重，未免掣肘，请赐赦便宜行事。”张勇原是吴三桂部下，正受猜忌。重用张勇，是大胆明智之举，康熙帝立即采纳了这一建议，授张勇为“靖逆将军”，不受总督节制，一切征剿机宜听其自便，汉兵自成一军，独立作战。
张勇智勇双全，他手下有三位总兵，个个骁勇善战。这三位总兵是： 西宁总兵王进宝，宁夏总兵陈福，甘肃总兵孙思克。由于绿营兵地位的提高，智慧和力量得到更大的发挥，仅用了三个月的时间就将王辅臣占据的三边地区大部收复，并迫使王辅臣归降。
康熙帝对王辅臣实行剿抚并用策略，以金钱和高官收买他，并许下诺言，只要他投降，可以不咎既往，官复原职。王辅臣在战事不利之时被迫来降，康熙帝也不食言，只命他立功赎罪。吴三桂之乱平定之后，朝廷召王辅臣进京，他认为此去准没有好下场，便自杀了。一般来说，朝廷是不会饶恕这种人的，王辅臣也算聪明。
为了表彰绿营兵的军功，康熙帝封赏张勇及三总兵。莫洛歧视汉人，化友为敌，自取灭亡。康熙帝反其道而行之，把全国的绿营兵地位予以普遍提高，战争遂由守势转变攻势。“以汉治汉”是康熙帝对治吴三桂“反清复明”的关键一着棋。他说： “自古汉人逆乱，亦惟以汉兵剿平，彼时岂有满兵助战。”
在福建和广东战场上，康熙帝特别指示清军主将康王杰书对二藩采取剿抚相结合的战略。康熙帝一向把耿精忠、尚可喜与吴三桂相区别。在京中只把吴三桂子孙处死，而耿精忠、尚可喜在京的人质家属却并未加罪。
清军翻越仙霞岭，攻破建阳，康王即致书耿精忠招降，耿精忠要求朝廷先宣诏赦罪才肯投降。康王又挥师迅速攻下建宁，直逼建平，耿精忠这才派儿子耿显祚前来接洽投降。康王见耿精忠仍无诚意，遂率大军兵临福州城下，耿精忠只好亲自出城前来请罪。康王遵照皇上指示没有处罚耿精忠，还恢复了他的爵位，命他们留守福建。
广东的尚之信见形势不利，抵抗没有前途，投降还能保命，也于两个月之后宣布投降，康熙帝也下诏赦免，命他戴罪立功。后来二人均被朝廷召回北京处死。
吴三桂之乱，平定了二藩，军事攻势固然起了巨大的作用，政治攻势也发挥了显著的效力。给出路的政策，使耿、尚二藩不必背水一战，康熙帝灵活的政治手段是平定吴三桂之乱的关键因素，高明的策略往往胜过百万大军。 将敌人营垒中的软弱者分化出来，化敌为友，便可以集中力量打击最强硬的敌人了。
吴三桂亲赴湖北松滋地区督战，遥应西北，企图从西路打通进犯中原的缺口。趁吴三桂离开湖南西去之机，安亲王岳乐使奇兵抄近道袭破袁州(江西宜春)包围长沙。吴三桂又急忙回师长沙督战。康熙帝立即命令荆州、岳州的清军利用叛军集结长沙之机，渡江速进，与吴军展开决战。
现在清军可以用优势兵力来剿灭吴三桂了，吴三桂失掉了广东、福建、陕甘三路支援，势单力孤，军心涣散。康熙十七年(1678年)三月，他已是六十七岁的老人了，也许是为了鼓舞士气，或者是为了过一过皇帝瘾，在军事连连失利、前途渺茫的情况下，吴三桂在衡州(今衡阳市)宣布即皇帝位，自称“大周皇帝”，改元昭武，把衡州改为定天府，设百官，封侯拜相。
八月，吴三桂集中兵力猛攻永兴。双方激战二十昼夜，大炮轰鸣，声震长江，战斗甚为惨烈。清军都统依里布、护军统领哈克山等战殁，前锋统领硕岱率兵入城死守，浴血奋战，战况十分危急。康熙帝闻报为之寝食不安。然而就在此时，吴三桂心力交瘁，突然一命归西了。叛军撤退，战局才稳定下来。吴三桂的孙子吴世藩从云南赶来奔丧，草草收殓了吴三桂的尸体，逃向昆明。清军趁机收复岳州。
在加强军事攻势的同时，朝廷又尽力招降涣散动摇的叛军，大有成效，形势越来越好。清军三路进兵云南，新任云贵总督赵良栋提出一个由四川、湖广、广西三路进兵云贵的方案，受到康熙帝的赞赏。
赵良栋，字擎宇，甘肃人，行伍出身，富有韬略，原来在洪承畴手下任副将，曾受到吴三桂的荐举，但他早就对吴三桂的狼子野心有所认识，知其必反，拒绝了他的拉拢，几乎被吴三桂杀掉。以后他就任天津总兵官。良禽择木而栖，人生在世，慎选安身立命之所是很要紧的，不可糊涂。但是，以什么来作标准呢？私欲重的人，无非是以名利来衡量，名利之所在，就如蝇逐臭而至，吴三桂就是这类人，无论仕明仕清，他都是贰臣，只因为他立身处世以名利为归宿，贪心不足，最终也没有好下场。赵良栋看出了高官厚禄后面的陷阱，于是远远躲开吴三桂，实在具有先见之明。
当初，康熙帝苦于无将可用，想到起用赵良栋，朝中满臣认为他是陕甘人，不可靠，反对任用他。这些人为吴三桂“反清复明”的口号迷惑住了，对汉人普遍不信任。狭隘的民族意识固然是一个原因，但最根本的原因在于封建制度对人的态度问题。上司对下级的态度，无论表面上是赏识还是轻慢，在本质上则只有“利用”二字，一个人才与一匹良马的价值是相同的，所谓“伯乐相马”，正反映了这种态度。
为此，赵良栋向康熙帝请求暂且把自己的眷属留在北京当做人质，而自己率兵前往陕甘剿灭叛军，这下朝廷对他就可以放心了。康熙帝擢升他为宁夏提督。他在平叛战争中大展雄才，夺密树关、略阳，占领进川要道阳平关，康熙帝闻讯，无限欣慰，立即部署进川事宜。
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