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吕大防字微仲，他的先辈是汲郡人。祖父吕通，太常博士。父亲吕贲，比部郎中。吕通葬在京兆蓝田，于是定居在这里。大防进士及第，调任冯翊主簿、永寿县令。永寿县没有井，人们要到很远的山谷去汲水，大防巡行近境，得到二泉，打算疏导而使之进入永寿县，因地势高低不平，众人怀疑没有成功的道理。大防采用《考工》中的水地置泉法来使之水平，不到十天，果然疏导为渠，百姓依赖，号称“吕公泉”。
升任著作佐郎、知青城县。以前，祭田粟米用大斗收进而用公斗放出，获三倍之利，百姓虽然不满，但不敢上诉。大防开始均定放出纳进以平均其值，此事转传给皇帝，诏令立定法禁，命一路全输送租给官府，用概器给还。青城县外控汶川，与敌人相接。大防占据要地设置巡逻，秘密设防，禁止上山砍柴采摘，以严障碍屏蔽。韩绛镇守蜀州，称大防有佐辅帝王创业治国的才能。入朝暂代盐铁判官。
英宗即皇帝位，改任太常博士。御史空缺，内廷出示大防与范纯仁的姓名，任命他为监察御史里行。大防首先说：“纪纲赏罚，不适合天下希望的有五：进用大臣但权不归皇帝；大臣疲倦年老但不能按时引退；外国傲慢但不挑选将帅；提出建议的臣子对朝政阙失有所裨益但执政大臣压制他；疆场左右大臣，有败事却被奖赏，推荐官员却获罪的。”又说：“富弼有脚病请求解除重要的行政职务，十几次上奏章却不被接纳；张..年近八十，智慧已经耗尽，哀请退休却不同意；吴奎有三年守丧期，又以其子召他回朝，又再次派使臣召他；程戡因年老不能守边辞谢，担心死在边塞上，请求罢免回家，也不答应。陛下想要尽君臣的本分，使病者得以休息，守丧者得以终丧，老者得以尽其余年，那么进退尽礼，也何必过分为虚饰，使得他们四人的诚心，不得自达呢？”
当年，京师发大水，大防说“：雨水之患，至于进入宫城房舍，杀人害物，这是因阴阳不和而发生的灾害。”立即陈述八件事，叫作：皇帝的威严没有树立，臣权太盛，邪议冒犯正义，私恩妨害公正，辽、夏联合谋划，盗贼横行，群情失职，刑罚有失公平。恰逢执政大臣讨论濮王称考，大防上言：“先帝起用陛下为皇子，住在宫中，凭几之命，已发而未尽的言论就在耳边，皇天后土，实在知其所托。假使先帝不死，陛下还是皇子，那么安懿称伯，在义理上没有疑问。难道能够生前作为儿子，死后而背叛吗？大概人君即皇帝位的初始，应有至公大义压服天下，以结交人心。现在大臣想要加王以非正统称号，使陛下顾恋私恩而违背公义，这不是结交天下人心的办法。”奏章几十次上呈，出知休宁县。
神宗即位，大防任淄州通判。熙宁元年(1068)，知泗州，为河北转运副使。召为直舍人院。韩绛为陕西宣抚使，命他为判官，又兼河东宣抚判官，被任命为知制诰。熙宁四年，知延州。大防开始打算在黄河外荒堆砦筑城，众人认为不可防守，大防就留戍兵修建堡垒屏障，有不听从的斩首示众。恰逢环庆兵乱，韩绛因之被贬官，大防也落职知制诰，以太常博士的身份知临江军。
几个月后，移知华州。华岳崩裂，泥石从山下倾注渭河，被害的人很多。大防上奏分条陈述，援引经典质以史实，以验当时之事。其大略说：“‘畏惧天的威严，于时保之。’这是先王所以兴盛的原因‘；我生不有命在天’，这是后来王者所以败坏的原因。《书》说‘：惟有先纠正国王，才能端正此事。’希望仰承天威，俯身斟酌时事的变化，替社稷至为计议。”被任命为龙图阁待制、秦州知州。
元丰初年，移任永兴军。神宗因彗星出现求言，大防陈述三说九宜：曰治本、曰缓末、曰纳言。养民、教士、重谷，这三者是治本之宜；治边、治兵，这二者是缓末之宜；广开受言之路，宽大侵官的惩罚，宽恕诽谤的罪行，宽容不同的、相同的意见，这四者是纳言之宜。累计数千言。当时对西夏用兵，调度百出，有不方便的大防往往向朝廷报告，务在宽民。等到兵事解除，华州民力比其他路富饶，军需供应也不缺乏。进官直学士。居位数年，任成都府知府。
哲宗即皇帝位，召大防为翰林学士、权开封府。有僧人欺骗百姓骗取资财，因而诉讼到朝廷。验证得到实情，命令拘系成立狱案，就在僧人住所施以杖刑，其他怀藏奸心的人都逃走。曾相伴契丹使者。契丹使者狡黠，说话很多涉及到朝廷，大防秘密揭发他的隐秘事，诘问契丹使者说：“北朝考试进士《至心独运赋》，不知此题出自什么书？”使者仓猝惊诧不能对答，从此不敢再口出傲慢之词。
大防升任吏部尚书。西夏使者来，诏令访询以待遇之计，而且说：“过去所得边地，虽然建立城堡，终虑孤绝难保。放弃它则削弱国家，守住它又有后悔，该当如何做呢？”大防说“：西夏本来无能为力，但多次派使者而不宣布诚心真意的原因，大概是料到我方急于议和而已。现在使者到达朝廷，应令押伴官员，扣住他不让祝贺登皇帝位，以观其意，这足以推测事情的真假了。刚收复的疆土，议论的人多说可以放弃，这种考虑不成熟。至于守御的办法，惟以选择将帅为先。太祖任用姚内斌、董遵诲防守环、庆州，西夏人不敢入侵。过去以二州的力量，御敌而有余；现在以九州之广大，供奉边地而不足。由此说来，在于得人而已。”
元..元年(1086)，被授予尚书右丞，进中书侍郎，封汲郡公。西边停止打仗，青唐羌认为中国怯懦，派大将鬼章青宜结进犯边境。大防命洮州众将乘机致讨，活捉了鬼章青宜结。
元..三年(1088)，吕公著年老告退，宣仁皇太后想要把他留在京城开封。亲手写信密访至于四五次，越级提拔大防为尚书左仆射兼门下侍郎，提举修撰《神宗实录》。大防见哲宗年纪日大，每天以进学为急务，请敕令讲读官取仁宗迩英殿御书解释呈上，放在哲宗座位的右边。又摘录乾兴以来足以作为劝戒的四十一事，分为上下两篇，标题叫《仁祖圣学》，使哲宗有欣慕不满足的想法。
哲宗御驾迩英殿，召来执政大臣、讲读官读《宝训》，读到“汉武帝征用南山提封为上林苑”，仁宗说“：山泽之利应与大家共同拥有，这没什么必要。”丁度说：“我事奉陛下二十年，每奉诏命，还没有不涉及到忧劳勤政的，这大概是祖宗家法吧。”大防因而推广祖宗家法以进呈，说“：从三代以后，只有本朝一百二十年中外无事。这是由于祖宗所立的家法最好，我请求举其大概。自古以来皇帝事奉母后，不定时朝见，如汉武帝五天一朝长乐宫。祖宗以来事奉母后，都是早晚朝见，这是事亲之法。前代大长公主使用臣妾之礼，本朝必先致献恭辞，仁宗以侄儿的身份事姑母之礼见献穆大长公主，这是事奉长辈之法。前代后妃所居之处多不整肃，宫人有时与朝廷大臣相见，唐代宫人入阁图有昭容位。本朝宫禁严密，内外整肃，这是治理内廷之法。前代外戚多干预政事，常常导致败乱。本朝母后之族都不参预政事，这是对待外戚之法。前代宫室多崇尚华丽奢侈。本朝宫殿只用红、白二色，这是崇尚节俭之法。前代皇帝虽在禁宫，但出入都坐轿。我祖宗都步行从内庭出御后殿。难道是缺乏人力吗？只是也想涉历广庭，稍稍冒寒冷暑热，这是勤身之法。前代皇帝，在禁宫中帽子衣服苟且简略。祖宗以来，闲居必定符合礼节。私下听说陛下昨天郊礼完毕后，备礼谢太皇太后，这是崇尚礼节之法。前代多严于用刑，大者杀戮，小者流窜远地。只有本朝使用刑法最轻，臣下有罪，只是免职贬官，这是宽厚仁政之法。至于虚己纳谏，不好打猎，不崇尚玩味研习，不使用玉器，不贵珍奇异味，这都是祖宗家法，之所以致太平的原因。陛下不必远远效法前代，只要尽行家法，足以为天下。”哲宗很赞同。
大防朴实厚道憨直，不树朋党，与范纯仁同时为相，同心协力，来辅佐王室。在朝正直，进用贬退百官，不以私心干预，不讨好转嫁怨恨，以希求声誉，一共八年，始终如一。
恳请避相位，宣仁太后说：“皇帝正是壮年，您不可以就离开，稍等一年半载，我也就该到太后所应居的东朝去了。”没有实行而太后去世。大防为山陵使，又命他以观文殿大学士、左光禄大夫的身份知颍昌府。不久改任永兴军，使方便他的乡社。入朝辞谢，哲宗对他慰劳很优厚，说：“你暂归故乡，将马上召用。”不久，左正言上官均论大防败坏役法，右正言张商英，御史周秩、刘拯相继攻击他，被削去学士，任随州知州，贬为秘书监，分掌南京，居住郢州。言官又以他主修《神宗实录》直书其事为诬蔑诋毁，迁居安州。
兄长吕大忠从渭州入朝应对，哲宗询问大防是否平安，而且说：“执政大臣想要把他迁移到岭南，朕独令居住安陆，替朕传话问候他。大防朴实正直被人所叛卖，三二年后可以再相见。”大忠把哲宗的话泄露给章..，章..恐惧，惩治更加卖力。绍圣四年(1097)，于是贬为舒州团练副使，指定在循州居住。大防到达虔州信丰而生病，告诉他的儿子吕景山说“：我不再向南了！我死后你回去，吕氏还有传人。”于是去世，终年七十一岁。大忠请求把大防归葬，得到允许。
大防身高七尺，眉目秀发，声如洪钟。从小端肃稳重，没有嗜好，经过街市眼睛不斜视，闲居像接待宾客一样。每次朝会，威容仪表敬肃，神宗常常目送他。与大忠及弟弟大临同住，相与切磋论道考礼，弱冠婚姻丧祭全部本于古代，关中地区言《礼》学的当推吕氏。大防曾为《乡约》说“：凡是同约者，德业相劝，过失相规，礼俗相交，患难相恤，有善行就写在册上，有过失如违背乡约的也写上，三次犯过就实行惩罚，不改过的人绝迹。”
徽宗即皇帝位，恢复大防的官职。高宗绍兴初年，又恢复大学士，赠太师、宣国公，谥号叫“正愍”。
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