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1504年，驱逐了摩尔人，统一了西班牙的女王伊萨贝尔去世，她的女儿胡安娜继承了卡斯蒂利亚女王王位。
1.疯女王胡安娜对着丈夫的骷髅缠绵。
如果知道这个王位像拼图一样的领土内涵，那么西班牙以后在欧洲的地位也就可以说清楚了。当伊萨贝尔女王和天主教国王费尔南德结婚的时候，她已经拥有了新旧卡斯蒂利亚、莱昂、加里西亚、埃斯特雷马杜拉、安达卢西亚、穆尔西亚和比斯开。她的丈夫费尔南德则拥有阿拉贡、加泰罗尼亚、瓦伦西亚、马略尔卡—撒丁和西西里。他们两人共有的财产则是鲁西荣、格林纳达王国、那不勒斯、纳瓦拉，还有大西洋那一边刚刚由哥伦布征服的新大陆。
胡安娜是西班牙历史上最具悲剧色彩的人物，很多艺术作品讴歌过这个因爱而疯狂、因疯狂而失去王国的可怜女子。她先为丈夫所骗，又受到父亲阴谋的伤害，最后是儿子对她的猜忌。
她的父母把她嫁给了勃艮第公爵，美男子菲利普，他是神圣罗马皇帝马克西米利安一世的儿子。她狂热地爱上了这个美男子，与他生下了两个男孩和4个女儿，一个是未来的查理五世，另一个是未来的德意志皇帝斐迪南，几个女儿分别成为葡萄牙、匈牙利和丹麦的王后。但是丈夫风流成性让她受到很大的刺激，她曾经惊诧地发现自己的丈夫竟然躺在自己侍女的怀抱。到1502年，她精神失常，间歇性地发生精神错乱。
1504年11月，胡安娜继承母亲的卡斯蒂利亚女王的王位，美男子菲利普成为共治亲王。她的疯狂让自己的丈夫生出另外的妄想，由他废除掉卡斯蒂利亚女王，自己取而代之。胡安娜生病后一直住在荷兰，由他的父亲费尔南德摄政。
但是美男子菲利普亲王对自己岳父控制卡斯蒂利亚的做法不满，他在1506年来到西班牙，准备对妻子的领地提出行使权力的要求。他在英国和亨利七世签订了条约。在卡斯蒂利亚，他在贵族的支持下组建了一支强大的军队，逼迫自己的岳父退位。由于胡安娜的病情恶化，菲利普取得了独立行使权力的机会。1506年，正当他着手组织政府之时，患热病猝死。
胡安娜将他的遗骨带到托尔德西拉斯的一所古堡里，每天面对丈夫的骷髅缠绵。但是她的厄运并没有结束。
1509年，她就被囚禁在这座古堡里，一直到近半个世纪以后的1555年。她的死期与自己的儿子查理五世仅仅相差3年。这个古堡许多年来一直是西班牙人心中一个谜。查理五世自小在佛兰德长大，不会说西班牙语。即位西班牙国王以后不久，西班牙人并不很认同这个国王。一次，西班牙的一伙人打着疯子胡安娜的旗号，发动了一次叛乱，查理五世镇压了这次叛乱。但同时也对母亲心存忌惮，因为即使她疯了，在名义上她仍然是卡斯蒂利亚女王，在西班牙很多人的心中她仍然是女王。
2.帝王的谱系——查理五世注定要执掌欧洲大权。
对胡安娜的长子查理来说，遗传就意味着遗产。1500年，当他在根特出生受洗的时候，根特城里一片欢腾，其热烈不亚于以后他的加冕。这个刚刚出生的男婴被包在缀有貂皮的锦缎外套里，其衔头是“卢森堡公爵”，无数教士、市长、“金羊毛”骑士、领主们跟随着他，在以后的一生中，这种声威赫赫的排场成为他的象征。他一出生就继承了父系的哈布斯堡帝国，因为他是日耳曼皇帝马克西米利安一世和勃艮第的玛丽亚的孙子。同时他又是西班牙两位天主教国王的外孙。除了西班牙的领土，他又继承了荷兰、卢森堡、洛林、弗朗什—孔泰、奥地利和德意志。神圣罗马帝国的疆土从波美拉尼亚湾一直延伸到荷尔斯泰因和格拉夫林，越过阿尔卑斯山，几乎包括整个意大利，紧夹着瑞士各州和萨瓦，直抵多瑙河畔。
查理具有典型的哈布斯堡家族的体型。他在布鲁塞尔求学，接受了严格的佛兰德教育。而他的弟弟则被托付给外公——天主教徒君主斐迪南，在西班牙接受了教育。未来的国王对西班牙的历史、文化和人民一无所知。
在天主教国王夫妇和查理储君即位之间的这段时期里，西班牙由著名的首相希斯内罗斯摄政。他是枢机主教，在西班牙创建了著名的阿尔卡拉大学，他组织学者印制了著名的6卷集多种语言的《圣经》，这是宗教史上《圣经》第一次以希伯来文、迦勒底文、希腊文和拉丁文合卷出版。在他漫长的摄政期间，他荡平了纳瓦拉的叛乱，组建了一支职业军队，为新大陆制定了法律。在当时的西班牙，他被认为是“第三国王”。他以自己的勤奋自守，等待着查理储君的成年。1516年，查理在他外祖父天主教徒君主斐迪南的安魂曲音乐声中登上西班牙国王的王位。1年后，为迎战佛兰德人在阿斯图里亚斯的登陆，80岁高龄的希斯内罗斯亲自奔赴战场指挥，不幸在途中去世。
1519年，查理接到了祖父神圣罗马帝国皇帝马克西米利安的死讯。
半年后，佛兰德的信使给他带来使其更兴奋的消息，他当选为神圣罗马帝国皇帝。7位德意志的选帝侯一致选他当任。他带着从西班牙搜刮来的数量惊人的黄金，领着他的佛兰德小朝廷，去接受查理曼大帝的宝剑和地球仪。在埃克斯的小教堂，查理加冕成为神圣罗马帝国的皇帝，在3000德意志步兵、150名骑兵、一大批选帝侯和德意志领主的簇拥下，在震耳欲聋的音乐声中登基。
就在他不在西班牙的这段时间，西班牙造反了。自从查理戴上西班牙的王冠后，他努力使自己适应西班牙，但是西班牙人却认为这个年轻王子任用的佛兰德官员太多，对他不学习卡斯蒂利亚语更感愤怒。人们心里知道，老国王喜欢的不是大外孙，而是会说西班牙语的二外孙。还有更多的人心里清楚，查理的妈妈、被囚禁在托尔德西拉斯的疯子胡安娜才是真正的女王。查理不为西班牙的利益考虑，激怒了西班牙人。一个托莱多的小领主帕蒂亚率领卡斯蒂利亚公社的成员打开了囚禁胡安娜的城堡。他们的部队与查理的皇家军队激战数月，查理一开始答应减税，以求得和平相处，但是这些西班牙人不答应。最后在一个小村庄，皇帝的军队击退了他们。皇家军人砍下帕蒂亚的头颅，而查理也接受了西班牙给他的教训。他发誓遵守西班牙的法典，削弱佛兰德人在西班牙的权利。
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