>>> 2002年第1期
老年人骨质疏松的药物治疗
作者：胡晋红
据统计，在北美50岁以上的老年人中，妇女的患病率约为25%，而男性则为13%，50岁以上人群中，有40%的妇女及13%的男性至少发生过一次骨折。髋骨骨折的病例中有20%的人死亡，而幸存者中近半数失去自理能力。妇女每年死于骨质疏松症引起的骨折人数已经超过乳腺癌和卵巢癌死亡人数的总和。
引起骨疏松的因素
骨质疏松的发生原因很复杂，虽然多数情况下可以用雌激素缺乏来解释，但到目前为止，还没有一个因素被公认为必然因素。实际上，骨质疏松是生命进程中诸多因素共同作用的结果。首先是遗传因素，有骨质疏松家族史的人容易患病。其次是生理因素例如患病或性激素水平降低，妇女闭经后骨质疏松的进程加快。再次是使用药物，如长期应用糖皮质激素、含铝抗酸药等，也可引起骨质疏松。临床上将骨质疏松分为原发性和继发性两大类，原发性骨质疏松如绝经后、老年性骨质疏松；继发性骨质疏松如内分泌异常等疾病、药物治疗引起的骨质疏松。
骨质疏松的预防与治疗
对骨质疏松病因的认识是不断深入的，鉴于导致骨质疏松的原因多样性，预防治疗的方案不尽相同，对于膳食中钙摄入量不足，主要以补充钙为主，必要时辅以维生素D制剂；对于性激素水平降低引起的骨质疏松则以性激素补充为主，研究证明雌激素替代疗法可减少绝经后妇女骨折的发生率；近年来以改善骨代谢，抑制骨吸收、促进骨形成为目标的药物也不断面市。
钙对骨的强度起着决定性的作用，是骨生长的先决因素，所以目前治疗骨质疏松的药物，主要着眼于钙的代谢，影响骨蛋白质等代谢的药物尚不多见，按药物对骨代谢生长的作用特点可分为三大类，即促进骨钙形成药、抑制骨钙吸收药、促进骨细胞形成药。应根据骨质疏松的发生原因和临床症状选用。
⑴促进骨钙形成药物
主要是钙制剂，绝大多数是非处方药，社区药房就可以买到，应用历史悠久，是目前预防骨质疏松的最常用药物。对于日常膳食中钙的摄入量不足者，应给予补充钙剂，一般应保持每日摄入钙量1克左右(接受雌激素治疗者，剂量可适当降低)。老年人合成维生素D的功能比年轻人弱，需同时服用小剂量的维生素D。常用口服钙剂有碳酸钙、枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙等，品种规格很多，含钙量和人体吸收各有千秋。
碳酸钙在胃内与胃酸(主要是盐酸)作用转变为可溶性钙盐，才能吸收。如果胃酸不足，可导致钙吸收不理想，而老年人中多数胃酸分泌不足，因此，本品在老年人中的吸收度还需要进一步考察。枸橼酸钙在正常志愿者和胃酸不足者中，吸收均优于碳酸钙，比较适用于老年患者。乳酸钙、葡萄糖酸钙水溶性较好，但钙含量相对较低，服用量大。活性钙的活性成分水溶液呈碱性，对机体的影响尚需进一步研究。
微量元素对钙的代谢具有一定作用，已有许多含有氨基酸、维生素、微量元素的非处方药面市，如钙尔奇-D、凯思立-D、金乳钙、活力钙、施尔康、金维他、善存等等，其钙含量各有差异，应有针对性地选用。
维生素D及其衍生物也是常用药物。主要有维生素D2、维生素D3、骨化二醇、骨化三醇、双氢速甾醇等。可促进钙的吸收，并协同甲状旁腺激素、降钙素的作用，使旧骨释放磷酸钙，促进骨钙化和骨细胞功能。由于维生素D在体内容易蓄积，容易发生高钙血症、高尿钙，甚至结石，因此服用此类药物应严格在医生指导下进行，并定期测量尿钙。
本类药物主要用作骨质疏松的预防，对于已经发生的骨质疏松不单独用作治疗，多与其它类药物联合应用以提高疗效。
⑵抑制骨吸收的药物
本类药物抑制破骨细胞的活性，减少骨钙的流失，减少钙的排泄等，主要有雌激素、孕激素、雌激素受体调节剂、降钙素、双膦酸盐和噻嗪类药物等。
服用雌激素和孕激素的疗法，用于绝经后妇女防治骨质疏松症已有多年历史。有研究表明在骨质明显缺失前服用雌激素，效果较佳，据统计可平均使骨质缺失推迟9年。但是对于已发生脊柱压缩骨折的老年妇女，服用雌激素可使骨吸收减少，长期应用又可造成继发性形成骨减低，而且对于65岁以上的妇女，骨的更新速率减低，雌激素治疗成效不大。雌激素可以减缓骨质疏松进程，但不能使骨质恢复正常。某些雌激素的合适剂量以及疗程也有争论，通常认为连续10年才能有效地降低骨折发生率，但长期服用激素一来难以坚持，二来容易出现阴道出血、乳房肿胀等症状，乳腺癌、静脉血栓发生率也较其他疗法高，有乳腺癌家族史的患者则不推荐本类药物。
常用雌激素有雌二醇、雌二醇甲酯、炔雌醇等以及复方制剂如结合雌激素(妊马雌酮)、共轭雌激素/甲羟孕酮、乙炔诺酮/炔雌醇等。孕激素与雌激素类似，可以改善骨的代谢，与雌激素合用可以减少发生子宫内膜癌的危险。利维爱(替勃龙)具有雌激素和孕激素的作用，可促进骨合成代谢，对更年期后的骨质疏松症有益。目前应用较多的是结合雌激素，这类药物都是处方药，需在医生指导下服用。
选择性雌激素受体调节剂是一类与雌激素受体结合的化合物。该类药物具有与雌激素类似的作用，近年用于激素替代疗法，可抑制骨吸收，降低尿钙，改善体内钙平衡。试用于骨质疏松的已上市和正在研究的有屈洛昔芬、米普昔芬、雷洛昔芬等。随着临床规模的扩大和时间的延长，发现雷洛昔芬等对防治骨质疏松效果并不理想。
降钙素是多肽类药物，在骨转化率高的人和试验动物中具有抑制破骨细胞活性的作用，降低骨吸收，增加骨矿质含量，适用于不宜用激素替代治疗及骨更新率高的骨质疏松患者。常用的有人降钙素和鲑降钙素，两者均需注射给药，不甚方便。鼻腔喷雾剂已经上市。
双膦酸盐可以降低破骨细胞的作用，减少骨吸收，减轻骨痛，改善骨组织学症象。常用药物有依替膦酸钠、阿仑膦酸钠、氯膦酸盐以及新近上市的伊班膦酸盐、帕米膦酸钠、奥帕膦酸钠等。多数药物需要静脉注射给药，氯膦酸盐、伊班膦酸盐、奥帕膦酸钠可以口服给药。但是长期应用此类药物又可以抑制骨矿化，如果发生骨折应立即停药。已有依替膦酸钠和碳酸钙的复方制剂面市，希望减少双膦酸盐类的骨矿化抑制作用。
有研究表明，噻嗪类药物可使尿钙排出减少。服用噻嗪类利尿剂的高血压老年患者，其骨矿质含量比未服用噻嗪类药物的高血压患者或者血压正常人的高。回顾性研究表明，服用噻嗪类降压药6年以上的患者髋骨骨折的发生率降低一半。骨质疏松症患者如果需要利尿剂以选用噻嗪类为宜。
⑶促进骨细胞形成的药物
本类药物可刺激骨的形成，对骨钙代谢和骨蛋白质的代谢均有作用，主要有氟化物、甲状旁腺激素等。
氟化物可增加骨质量和骨密度。氟化钠缓释片的间断治疗，可观察到椎骨骨密度增加、骨形态改善、椎骨骨折减少，但是对髋骨骨折没有影响。研究表明氟化物可使骨松质形成明显增多，但质地似乎更脆弱，骨密质的缺失使非椎骨骨折增多，因此有专家认为，尽管氟化物可增加骨矿质含量，但对骨质疏松症的有效性有待进一步研究。肾功能不全者不宜应用氟化物，以免体内蓄积中毒。一氟磷酸谷酰胺与枸橼酸钙、葡萄糖酸钙组成的复方制剂特乐定，既含有氟又含有钙，可促进骨矿化，但还没有看到长期服用对骨折发生率影响的研究报告。
甲状旁腺激素为84个氨基酸的多肽，对骨细胞的代谢发挥了重要作用，可以促进骨形成，减少骨吸收，增加骨强度。重组甲状旁腺激素——特立帕肽已经完成三期临床试验，可望不久面市。
⑷中药
中医认为“肾主骨”，对于骨质疏松多从肾虚角度入手。补肾壮骨、益精填髓兼以活血化瘀、益气养血，并根据脾虚及肝郁等临床症状进行辨证分型论治。滋养肾虚药物，在老年性骨质疏松症的临床防治中疗效已得到肯定，如骨康胶囊、密骨煎、补肾益骨膏等。
治疗药物的相互作用
长期服用钙制剂，尤其是同服维生素D制剂，可增加血钙浓度，可增加地高辛类药物的作用，诱发心律失常。钙制剂与噻嗪类利尿药或雌激素合用，可增加钙的吸收，容易导致高钙血症。日常膳食中钙摄入对血压的影响是颇受重视的课题，虽然其研究结果有争议，但高血压患者的钙补充还是应在医生药师的指导下进行。
降钙素与维生素D同用，可减弱降钙素对高钙血症的作用。雌激素、钙和氟化物合用预防绝经后妇女骨折效果好于单独应用，雌激素与甲状旁腺激素合用，疗效明显增加，但也有不同意见者。
骨质疏松的治疗展望
由于对骨质疏松产生的原因尚不清楚，理想的药物仍未出现。一旦患有骨质疏松，目前的药物都无法完全避免骨折的发生。目前即使是研究中的药物，也多是抑制骨的吸收，对恢复骨质量方面的作用不大，所以重在预防。上海地区的调查也表明膳食中荤菜及乳类摄入充分者其骨骼症状发生率低于膳食中以素菜为主者。加强锻炼，合理饮食，摄入足够的蛋白质有助于预防骨质疏松。
对骨质疏松的防治研究，国内外目前多集中于女性，对于男性则研究较少，虽然男性骨质疏松的进程较慢，发生率较低，男女发生率比约为1:2，但对于我们这样的人口大国，其数目也是相当惊人的，防治任务艰巨。我国目前60岁以上老人有1.2亿,到2050年将超过2亿。骨质疏松不仅仅局限于老年患者，年轻人也可受累，因此，早期发现，早期防治是首要的。