>>> 2002年第2期
消化领域的“北极星”
作者：杨 昆
思 路 正 确
早在20世纪60年代，阿斯特拉研究机构（阿斯利康公司的前身机构）的研究人员在研究部主任Ivan Ostholm的指导下，正在研制一种可特异地和有效地抑制胃酸产生的药物。成功并不是唾手可得的，但他们坚持不懈。
他们的研究目的是发明一种可抑制人类胃酸分泌的药品，这种药品抑制酸分泌的功效优于以往任何药物，但没有这些药物的副作用。
研究人员听说了一家法国机构发明的一种抗病毒物质。1971年在布达佩斯召开的制药工业大会上，这种物质有一种副作用引起了人们的关注，即其在狗的实验中有抑制胃酸分泌作用。这激发了研究人员的兴趣，他们开始实验研究这种物质的基础结构，不断地努力研制出一些新的物质，改良其对酸分泌的作用。
1973年首次获得积极成果，一年后，合成了一组对酸分泌有抑制作用的物质，表明研究思路是正确的。
在1974年早期研制的有希望的物质显示，其对甲状腺和胸腺（影响人体代谢和免疫防御机制的腺体）有意想不到的作用，但其作用有限。此时，公司管理机构正考虑停止这一研制计划，但研究人员不动摇，他们坚持高效而具独特性的试验，终于在1977年成功地合成了一种更为有效但无副作用的新物质。理想即将成为现实。
一 波 三 折
在对这种新物质作毒理学研究时，发现实验狗小肠血管发生改变。这一结果提示，这种物质激发了免疫学防御机制，导致某些血管发生炎症反应，产生血管炎。这引起了严重关注，并再次怀疑此方案的研究方向，后来发现对照组狗也受影响，而这些狗并未使用这种新物质。那么，必定另有原因。
血管炎的原因何在？调查得知，这些实验狗均是Fabian狗的后代，其强烈反应属遗传性的，是治疗肠寄生虫所致。当对已证实无寄生虫感染的狗再作试验，未再出现以往所见的那种对免疫系统的作用，从而使此方案能得以继续进行。
当时此方案实施主任Sven Erik Sjostrand教授说：“1974年，我们发现了一种很有趣的物质，我们决定继续研究。”“不幸的是，这种物质毒性强烈，使我们不敢进一步实验，但我们继续基础化学研究。通过对基础分子认识的逐步提高，如消除其对甲状腺和免疫系统的作用，我们以后几乎每年研制成一种新的物质。我们同时也致力于提高对胃酸分泌的抑制作用。我们希望每天的药物剂量应能产生足够良好的反应。同时我们努力地探索仍未知晓的作用机制。”
“到1977年，我们提出一种物质——Picoprazole，与我们正在研究探索的目标物质十分相近。这一方案一直进行了7年。我们的一位合成化学家Ulf Junggren提出了这种理想物质所应具有的结构，并阐述了其构形的结构特征。通过继续努力，我们成功地进一步开发了该化合物。1979年1月，科研人员满意地研制出一种新的充满希望的产品。在500多种研制出的物质中，只有这种物质开始尝试在人类进行研究。”
方 案 遇 挫
Sven Erik Sjostrand已完成基础研究计划。经过这8年后，此方案已移至Enar Carlsson副教授负责，他以前在阿斯特拉研究β受体阻滞剂。现在他开始在消化性溃疡和其他酸相关性疾病患者中进行奥美拉唑的艰苦研究。阿斯特拉管理决策层投入了大量资金，以尽可能快地完成这项研究计划。众所周知，在全世界所有药物中，酸分泌抑制剂是最畅销的药物，并据认为，奥美拉唑优于此类以往任何一种药物。
1984年春，方案又遇挫折。在美国进行的奥美拉唑超大剂量治疗实验鼠的2年研究发现，一些实验鼠胃内出现激素调控细胞改变（ECL细胞类癌），所有临床研究只得暂停。奥美拉唑的研究是否就此结束？Enar Carlsson获权对此进行研究，他召集一组专家着手此事，并于不久发现由于胃酸分泌完全受阻，导致胃泌素水平过高，从而出现这类细胞变化。此组专家在用其他种类抑酸剂大剂量治疗后，发现胃酸分泌阻断后，也出现了类似的ECL细胞的变化。当手术切除分泌胃酸的部分胃时，也有相似的现象出现。1985年秋天，恢复了在病人中进行的临床研究，但这一计划已因此延迟了好几年。
阻 断 酸 泵
当1992年开始研究新的胃酸分泌抑制剂时，人们还从未听说过“酸泵”这词。现在我们知道酸泵是一种蛋白质，是分布于泌酸细胞分泌管壁上的一种酶。每一细胞约含有10亿个酸泵，而胃内有相应量的泌酸细胞。所以，人体胃内酸泵总量达10亿的二次方级。
阿斯特拉的研究人员在早期就认识到奥美拉唑的作用机制完全不同于现有的其他种类药物。H2受体阻滞剂阻断泌酸细胞上组胺受体。奥美拉唑不属于此类阻滞剂。Sven Erik Sjostrand教授解释说：“奥美拉唑的阻断发生在细胞受体之后，我们可能已准确认识了这种客观存在的泵。但当时全世界的专家几乎都没有对此结果作出反应，没有人相信我们提出的一种可阻断这种酸泵的物质可能存在。但1977年在Uppsala召开的学术会议上，生化学家Erik Fellenius和其他一些阿斯特拉的研究人员会晤了美国亚拉巴马州大学的George Sachs教授。他帮助证实了这种酸泵的存在，而这种酸泵在胃内分泌胃酸。当Fellenius告诉Sachs教授，阿斯特拉的研究人员已发现这种酸泵抑制剂时，随即开始了热烈的讨论，并开始了合作。结果，Sachs教授在美国的实验测试了这种物质。同时，昭示一种独一无二的药物诞生了。”
根 除 病 菌
长期以来，由于病因不明确，对十二指肠溃疡缺乏有效的药物治愈手段，直到1983年以后，研究人员才逐渐认识到，原来“幽门螺杆菌”就是十二指肠溃疡的主要致病因子。只有根除幽门螺杆菌，才能彻底治愈十二指肠溃疡，十二指肠溃疡的治愈因此有了革命性的突破。
幽门螺杆菌可存在于人的胃黏膜中，它可通过口对口传染和粪—口传染。所以即使是在儿童期也可由于大人的亲吻等途径获得感染。除非对幽门螺杆菌感染予以治疗，否则一旦获得即终身存在。
由于长期忽视它的存在，幽门螺杆菌在人群中悄悄传播着，已成为目前世界上最常见的慢性感染。80%的中国人胃内已经受到幽门螺杆菌的感染，十二指肠溃疡患者中幽门螺杆菌的阳性率更是达到了90%以上，说明绝大多数十二指肠溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。
幽门螺杆菌适宜在胃的酸性环境中存活，它产生的物质能够损伤胃的细胞，导致慢性炎症，进一步形成溃疡。幽门螺杆菌可引起并加重胃的慢性病变（如胃炎、溃疡、上皮化生等），并最终发展为胃癌。
奥美拉唑作为核心抑酸药物，为抗生素提供最佳的抗菌活性，和抗生素联合应用可取得很高的幽门螺杆菌根除率，可靠地愈合溃疡，有效防止溃疡复发。
需 求 增 大
不久前，奥美拉唑10毫克片剂的全新上市，再次引发消化治疗领域的广泛关注。
众所周知，随着人们生活习惯改变、工作强度的不断增大、饮食不规律、吸烟、食用刺激性强的食物和咖啡因等各种原因，许多人患上消化不良和浅表性胃炎，返酸、返流、烧心成了患者的突出症状。
烧心感作为“酸返流性疾病”的主要症状已被广泛接受，对病人的生活质量有着严重的负面影响。在最初诊断为消化不良而接受治疗的病人中，烧心感症状的发生率很高。而“酸返流性疾病”常常被误诊为消化不良。更为重要的是相当部分有烧心感的“酸返流性疾病”病人同时患有并发症——食管炎，并处于更严重的食管疾病和食管狭窄的高危状态。烧心感被定义为：“从你胃或下胸部向颈部产生一种烧灼感”，是酸返流性疾病的突出症状。无论病人是否有食管炎，烧心感都可能明显地损害病人的生活质量。通过迅速有效地消除症状，使病人生活质量正常成为治疗的主要目标。此外，还需要保证黏膜病损的可靠治愈。
通过有效消除症状，最初使用奥美拉唑治疗能使病人的生活质量正常化，也能使黏膜病损被治愈。其独特的作用机制是直接作用于胃壁细胞上的H+－K+－ATP酶，抑制胃酸分泌的最终环节。对胃酸分泌的抑制更强更可靠，且不受食物和刺激的影响，为溃疡的愈合创造了24小时最佳愈合环境，从而大大提高了溃疡的愈合率。
为了针对慢性浅表性（非萎缩性）胃炎、消化不良以及上述病人产生的烧心、返酸、返流症状，阿斯利康公司在不久前推出奥美拉唑10毫克片剂。奥美拉唑10毫克片剂是剂量依赖性，通过调整剂量，完全可控制胃部的抑酸强度。
对于许多病人，“酸返流疾病”是一种慢性的、需要长期有效治疗的疾病，奥美拉唑10毫克片剂全新上市，同时针对需要长期维持治疗的病人。它有效地解除了胃食管返流病人的烧心症状，解决了病人长期经受的病痛折磨和骚扰，显著地改善了病人的生活质量。
奥美拉唑作为慢性浅表性胃炎的一线选择，已成为胃食管返流病维持治疗的首选用药。可以说这颗消化领域的“北极星”，将提高胃病患者的生活质量，真正做到一步到“胃”。