>>> 2002年第6期

亚莫利　新一代磺脲类降糖药

作者：罗邦尧　张科意

　　沈某年近50岁，患2型糖尿病已有年余，担任某公司总经理的职务。就诊时，从病史上看，处方是规范的，但血糖水平不稳定。目前空腹血糖仍高达10.5毫摩尔/升，身体也略微发福，工作繁忙，生活中常有应急事务处理。望着他焦急又无奈的表情，我根据沈先生的情况，调整了用药，改用新一代磺脲类药物——格列美脲（亚莫利），每日1次，每次2毫克。一星期复诊时，血糖下降了。再次复诊时，血糖控制也稳定了。
　　20世纪50年代第一代磺脲类药物的问世，开创了口服药物治疗2型糖尿病的新局面。第一代药物以甲磺丁脲（D860）、氯磺丙脲为代表，后者目前已不再使用。第二代药物包括有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪等。第二代药在第一代能有效降低血糖作用的基础上，安全性进一步得到加强。随着医学科学技术的进步，近几年，糖尿病的药物治疗研究取得很大发展。目前，新一代磺脲类药物——格列美脲（亚莫利）开发上市，它更好地调整了药物结构，使之适应患者的需要。
　　选择磺脲类药物的标准一般是：该药物具备的降糖效果；起效时间的快慢；作用时限的长短；代谢途径、分泌排泄情况，以及不良反应的程度等。
　　磺脲类药物的主要作用部位是胰岛B细胞的特异受体——磺脲受体（SUR），通过引发一系列生理效应，从而导致胰岛素分泌。研究表明，不同的磺脲药与磺脲受体结合的蛋白质分子量和结合能力是有差别的。
　　格列美脲与65kDa蛋白结合，其他磺脲类则与140kDa蛋白结合，故而格列美脲与分子量较小的受体结合，结合受体蛋白比较快而灵活，解离更快。与某一传统磺脲药相比，其结合的速度快2.5～3倍，而解离速度快8～9倍。与受体结合迅速，使之能更快更有效地刺激胰岛素分泌；高解离速度，使之很少与食物发生交叉反应。同时，低血糖发生减少，严重程度降低。体内、外试验说明，格列美脲的降糖活性高，这得益于其能够与B细胞上小分子蛋白受体结合。
　　磺脲类药物对B细胞上ATP依赖的K+通道的亲和力是其刺激胰岛素分泌作用的基础，而ATP依赖的K+通道也存在于心肌、血管平滑肌细胞上，具有主要调节心肌收缩、耗氧量、血管阻力、血流量的作用。在正常情况下，ATP依赖的K+通道基本上是关闭的，但在缺血的情况下，则开放，使血管阻力下降，血流量增多。传统的磺脲类药物对心肌、冠状血管平滑肌细胞的ATP依赖的K+通道也有抑制作用，被怀疑有心血管方面的不良反应，而新一代磺脲药格列美脲增强了选择性，对心肌、血管平滑肌上的该类通道结合减弱，使之对心血管系统的影响减小。
　　磺脲类药物还具有非胰岛素依赖的降糖作用，即胰外降血糖作用。其中包括周围组织对胰岛素敏感性提高等。可以从两个方面来展开叙述。
　　对葡萄糖转运和代谢的作用：2型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中的葡萄糖转运系统对胰岛素往往不敏感，导致葡萄糖利用率降低。在肌肉、脂肪对葡萄糖的利用过程中，通过刺激葡萄糖代谢的关键酶等来促进周围组织对葡萄糖的摄取，具体表现在糖原合成、脂肪形成的增加。研究证实，磺脲类药物能够促进这些酶，从而激活这些关键酶。这方面新一代磺脲类药物格列美脲的活性更强。
　　对糖基化-磷酸酰肌醇-特异性磷脂酶（GPI-PLC）的作用：GPI位于细胞膜外层，能够参与胰岛素信号传递，从而干预肌肉、脂肪细胞的葡萄糖代谢。胰岛素、磺脲类药物都可以激活GPI-PLC，有助于肌肉、脂肪组织转运葡萄糖。但在胰岛素抵抗存在的情况下，胰岛素很难激活GPI-PLC，而格列美脲仍能激活该酶。
　　以上说明，新一代磺脲类药物的胰外作用强，是第二代的2倍。这也有助于使新一代磺脲类药物的继发性失效率低于其他磺脲类药物。
　　新一代磺脲类药物在多项研究、临床试验的证实下，与传统的磺脲类药物相比在治疗上有一些特点。它使用的剂量范围每天1～6毫克（一般2～4毫克即可），一次服用，可维持稳定的血药浓度；每天一次服药，大大方便了患者，特别是老年人和工作繁忙者。综合近来的研究，格列美脲具有较强的胰岛素增敏、模拟人体生理胰岛素作用，而较少刺激胰高血糖素分泌，所以它能在较少刺激胰岛素释放的条件下，达到相同要求的血糖控制的水平。
　　低血糖反应一直是磺脲类药物的一个主要的不良反应，而格列美脲发生低血糖反应，特别是严重的低血糖反应很少，这归功于其结合的受体亚单位较小，从而使它从B细胞上解离的速度较快。另外，格列美脲导致的刺激胰岛素分泌依赖于患者血糖水平，具有生殖性血糖调节的特点。这特点提高了该药的安全性和顺从性，使更多的患者通过口服降糖药就能有效控制血糖。
　　研究证实，格列美脲还具有节省胰岛素的作用，故对调节血脂水平、减轻体重方面也有益处。
　　多种药物的选择，鉴于病人的个体化差异，口服降糖药的临床应用还得就医，与医生一起制定各人不同的治疗方案才是科学的、安全的。
　　 （罗邦尧教授每周五上午有专家门诊）