>>> 2002年第9期

抗精神病药物新秀

作者：陈圣琪

　　人类在相当长一段时间里对精神分裂症存在着不正确的看法，限于科学以及文化观念的限制，人们总是把它视作妖惑作祟，因此患者常常备受歧视和遭受精神、肉体的双重痛苦。历史资料显示，在19世纪中叶以前的一段岁月里，精神分裂症患者常常被当作魔鬼附体在人间的显示，因此得了这种病不是被烧死就是被碎石砸死，或者是终身被绳索捆绑起来，关在终日不见阳光的屋子里。直到19世纪中叶的时候，精神分裂症才开始被认为是一种病，并逐渐引起了医学界的关注。
　　欧洲的一些精神病学家，将患者不同的临床表现分成不同的疾病，如发病时肌肉紧张的称之为“紧张症”，而将由于外界因素引发的称之为“早发性痴呆”，有的医生则根据发病者的年龄进行划分，如青年人发病称之为“青春痴呆”，老年发病称之为“老年痴呆”这种缺乏科学依据的称呼，一直延续到1896年。当时德国一个叫克雷丕林的医生通过长期的临床观察发现，这么多不同的表现和称呼，其实是一种疾病。于是，他把这个病统一冠以“早发性痴呆”这个称呼，一直延续到1911年。那年，瑞士精神病学家布鲁勒经过多年的临床观察，第一次指出情感、联想和意识障碍是本病的原发症状，而中心问题是人格的分裂，故提出了“精神分裂”的概念，并建议将这组疾病命名为“精神分裂症”。后来经过一段时间的实践，才广泛地被同道所接受，并延续至今。
　　精神分裂症的命名问题是解决了，然而在治疗这个疾病的手段和方法上，却进展不大。直到1933年由H.Steck创立胰岛素休克治疗，这时才可以说现代精神病的治疗学得以确立。1938年Cerletti和Bini发明了电休克治疗，为精神分裂症的治疗提供了又一个武器。精神分裂症的药物治疗在相当长的一段时间里可以说是一片空白。直到1949年，一个叫Laborit的法国外科医生偶然发现在化学上称之为酚噻嗪的药物可以减轻手术患者的焦虑情绪。1951年，另外一位叫Charpentier的科学家人工合成了这种物质，这就是现在人所共知的经典抗精神病药物——氯丙嗪。
　　氯丙嗪的问世，从某种意义上可以说是开创了治疗精神疾病药物的新纪元。因为据文献资料记载，在氯丙嗪之前还没有任何一种对精神分裂症的某些特征性症状（如联想障碍、内向性思维、幻觉、妄想）有效的药物。我国临床上使用氯丙嗪大概开始于1953年。随着氯丙嗪在临床上的广泛使用，精神分裂症患者的状况也发生了显著的变化，很多久治不愈的患者在氯丙嗪的帮助下恢复了理智，回归了社会。以后随着医学科学的发展和其他相关学科的飞速进展，又有一些抗精神病药物相继问世，如氟哌啶醇、奋乃静、泰尔登、三氟拉嗪等，这些药物被认为是第一代抗精神病药物，又称之为“经典抗精神病药物”。随着这些经典抗精神病药物的问世，一种精神分裂症病因学说理论也渐渐形成。许多专家认为，精神分裂症之所以发病，与患者大脑边缘系统的神经递质——多巴胺受体过度活跃有密切关系，而氯丙嗪等抗精神病药就是对这些受体起拮抗作用，从而达到治疗的效果。以氯丙嗪为代表的抗精神病药物的问世，同时也为精神分裂症治疗学三足鼎立格局（胰岛素休克治疗、电休克治疗、抗精神病药物治疗）的确立奠定了基础。尽管时间老人已走过50个春秋，但是，就精神分裂症治疗手段而言，目前较为一致的认识是三种治疗各有千秋，相得益彰。
　　然而，就在人们以为找到了精神分裂症确切病因，并憧憬着精神分裂症这个世纪顽症即将被攻破的时候，临床上不断发生的一些现象使人们又一次陷入了迷茫。服用药物后有的患者出现了过度镇静、迟发性运动障碍、肝功能损害、体位性低血压、静坐不能、心脏传导异常、患者认知损害依旧、内分泌紊乱等副作用。有的患者尽管思维恢复正常，但是其社会、学习、工作、生活等一些非常重要的功能却没有得到应有的完全恢复，以至患者的生活质量无从保障。于是在很多精神病院中经常可以看到这样一种现象：一群群呆滞的病人无目的地在病房里来回走动，有的面无表情地呆坐着。就是已经回到社会的病人，因为不堪忍受药物的副作用而自动停药，以致病情反复发作，迁延不愈。同时临床也发现，仍然有相当一部分的精神分裂症患者对这一类药物不敏感。由此可见，精神分裂症的治疗并非像想象得那么简单，也不是过去单纯认为的精神分裂症仅仅是多巴胺受体亢进所致。于是，临床实践要求医学工作者继续寻找新的药物来解决面临的困惑。
　　大约在1959年的时候，德国医生在寻找新的抗忧郁药过程中，发现一种三环类抗忧郁药的副产品，其本身虽没有抗忧郁的作用，但有确切的抗精神病作用，于是一种新的抗精神病药——氯氮平浮出水面。经过药理研究分析发现，氯氮平保留了经典药物的抗精神病作用，却无或很少经典抗精神病药的致僵作用，因此被视为非典型抗精神病药物的代表，又称为第二代抗精神病药。它的问世，在精神药理学理论上具有划时代的重要意义。因为，它对当时盛行的精神分裂症的病因学理论提出了挑战，这也为以后研制既有强效抗精神病作用、毒副作用又轻的新型抗精神病药物开创了新思路。但是，遗憾的是，由于对氯氮平的使用和监测缺乏经验，不久临床就陆续有反映使用该药后，部分患者出现粒细胞缺乏，严重者甚至导致死亡的报道，而当时又缺乏必要的防范手段和经验，于是该药在一些国家一度被禁止使用。后来随着人们对该药认识的加深和防范应急手段的提高，从20世纪80年代末期开始又逐渐恢复使用。我国从20世纪70年代开始试用，1978年有了国产的氯氮平，20世纪80年代国内开始广泛运用于临床，到20世纪90年代该药已跃居精神科临床用药量的第二位。
　　除了氯氮平之外，在1967年的时候，法国的医生偶然发现用于治疗胃病的舒必利能改善精神病人的思维障碍，特别是其在改善慢性精神分裂症的孤僻、退缩、情感淡漠、精神病性忧郁方面较为有效，于是又一个非经典的抗精神病药物运用于精神科临床了。经过分子生物学的研究发现，经典的抗精神病药其作用机理主要在于：能对患者大脑内具有信息传递功能的神经递质——多巴胺受体起强大的阻滞作用。但是，由于其特异性不强，因此在治疗的同时，也累及了无辜，导致了临床上一系列的药物副作用。而新诞生的药物相对来说具有一定的特异性，因此，这类药物的副作用也就相对来得少。
　　尽管非经典的抗精神病药物的问世，使药物治疗精神分裂症的方法更趋于多样性，临床医生选择的余地也有了扩大。然而，由于精神分裂症的病因未明，所以治疗的效果始终没有重大突破。加上以上这类药物都存在着副作用大、药物数量多、患者依从性差、患者认知功能改善不明显、镇静作用大导致的反应迟钝等现象的存在，极大地阻碍了精神科临床的更深入发展，尤其是这些药物对精神分裂症的阴性症状，如情感淡漠、意志要求缺乏、社交功能丧失、缺乏动力和精力等症状，可以讲是毫无作用。寻找新的药物，提高医疗质量和改善患者的生活质量，并有效提高患者的依从性，从而降低精神分裂症的复发率已成为人们企盼的愿望之一。
　　就在众里寻他千百度，蓦然回首之时，1984年比利时的杨森实验室首次有目的、并严格按照精神分裂症病因假说理论研制成功的又一种抗精神病新药——利培酮诞生了，并从1986年在临床上开始用于治疗精神分裂症患者。利培酮既保留了经典抗精神病药的治疗效果，同时又减少了药物的副作用，提高了患者的依从性。但是，从临床治疗效果来观察，利培酮本身也存在着一定的局限性，譬如剂量稍微大些，它的致僵发生率并不低。同时它对患者兴奋躁动、行为紊乱等急性症状的控制力度上就没有经典的抗精神病药物来得快和有效，至于能否改善患者的阴性症状，尚有待于进一步观察。与此同时，由美国礼来公司在1980年研制成功、经过十多年的多种实验观察和验证、最终于1996年在欧美成功上市、1999年又推向中国市场的又一个抗精神病新药——再普乐，却逐渐引起了人们的注意。再普乐从分子结构上看，不难发现其与氯氮平有着非常相似的形态。这种结构决定了再普乐有着强大的抗精神病作用，同时又因为结构的差异使其避免了氯氮平带来的多种副作用，尤其是不具有致命性的粒细胞缺乏症情况，也没有氯氮平那种给病人带来无限烦恼的流涎、过度镇静、致痫等症状。更难能可贵的是，再普乐对很多精神分裂症患者存在的阴性症状、认知缺陷具有非常好的疗效。据分析，再普乐对大脑中另一种神经递质5-羟色胺受体有强大的阻滞作用。而一般认为，该受体与精神分裂症患者的阴性症状的产生密切相关。可以这么认为，再普乐的诞生在某种程度上满足了临床所期待的部分要求：现代医学所要做的是如何提高精神分裂症患者的生活质量和回归社会的能力，而不仅仅是控制患者的幻觉和妄想。
　　再普乐的问世，可以说是药物治疗精神分裂症的又一个里程碑。随着时间的推移，它的影响力和对人类贡献的价值将不断地体现出来。但是，就更深层次而言，精神分裂症的真正病因尚未明了，许多假说还不能自圆其说，探讨的空间还非常巨大，因此，再普乐的局限性也是显而易见的。正所谓：革命尚未成功，同志更需努力。可以这样认为，用药物控制精神分裂症，并完全达到人们理想的要求还有相当长的一段路要走。
　　（作者每周二下午、周五上午有专家门诊）