>>> 2003年第4期
警惕药物对胎儿的危害
作者：许士凯
在孕妇和胎儿之间存在着一道天然屏障——胎盘屏障，这是怀孕母亲的胎盘上绒毛与子宫血窦之间的一种屏障。
胎盘屏障的功能对于母亲与胎儿来说至关重要。一方面，由于母亲与胎儿之间需要随时交换营养物质与代谢废物等，因此，它有一定的通透性，这种通透性本质上与毛细血管并无显著的差异，只是送达胎盘的母体血流量少些，进入胎儿循环慢些罢了。例如，给母亲注射磺胺嘧啶（SD）后，需要经过两小时才能与胎儿达到平衡，即此时母亲与胎儿达到相同的血药浓度。临床上常常利用这一原理（所谓“时间差”原理），在预期产妇分娩出胎儿前的短暂时间内，及时注射镇静、镇痛类药物以缓解产妇的痛苦，而不至于对胎儿产生影响。另一方面，这种胎盘屏障还具有阻隔或过滤来自于母体的毒素、废料、药物代谢产物等功能，只是这种功能具有一定的局限性。然而，医学已证实，几乎所有的药物都能够穿透胎盘屏障而进入胚胎循环，从而影响胎儿的正常发育，甚至有可能形造畸造胎儿，酿成不可挽回的结果。所以，在妇女怀孕期间，尤其是怀孕前三个月，应当严格禁止使用对胎儿发育有影响的各类药物（包括中成药在内）。
在20世纪50年代发生的“反应停事件”，是迄今为止人类历史上发生过的危害最大的一宗药物灾难性事件，所造成恐怖影响的余波震荡至今仍可感到。
反应停，又名酞胺哌啶酮。早在1954年，联邦德国一家制药公司在合成利尿药的过程中得到一种副产品，命名为反应停。1955年，日本即开始研究反应停的合成路线，打算集中财力研发此药。1956年，联邦德国率先作为有效镇静催眠药上市，主要用于防治孕妇特有的恶心、呕吐、烦躁等妊娠反应症状，并且当时经过动物试验未显示其有任何毒性作用。反应停作为新药曾被厂商大肆广告宣传，并被当作几乎无毒的新药在销售方面未作任何限制，因而，在任何一家普通药店里均可以随意购买。
1959年8月，已有服用该药后引发多发性神经炎的临床报告，至1961年的两年时间内此类报告即高达1300余例，主要表现在服药数月后腿部与臂膀处出现刺痛、瘙痒、乏力等症状。1960年10月，Kosenow和Pfeiffer首次报道因服用反应停而引致2例畸形胎儿。1961年9月，在联邦德国妇科学学术会议上报道，关于反应停造成的畸形婴儿已达33例。相关的报告称：此类畸形儿从外观上看，没有手臂和腿脚，手与脚直接连接在躯干上，宛如海豹的肢体一般，故而统称为海豹肢畸形；而从内脏器官来看，婴儿的心脏和胃肠道也可能发生畸形，最终导致大约有半数以上的婴儿死亡。还有临床报告指出，连续使用还可以造成不可逆性的各种外周性神经病，部分发生红斑、水肿、甲状腺功能减退、中性白细胞减少等。
1961年11月18日，在联邦德国儿科学学术会议上，Lenz教授提出妇女在怀孕初期服用反应停是海豹肢畸形的产生原因，主要依据是：①畸形儿的母亲在怀孕初期都曾服用过反应停。②凡是反应停销售量大的国家（如日本、加拿大等），畸胎发生率均与反应停销售量大小成正比，而在不准出售反应停的国家（如美国、法国、民主德国等）畸胎发生率则相应很低。③依据末次月经来推算妊娠天数，再按孕妇在受孕后多少天服用反应停，胚胎学家就可以准确地推断出将发生哪种类型畸形，也充分证实了反应停致畸胎的事实。④补充进行的动物实验证明，给新西兰家兔使用反应停后可以引起畸胎，而给予怀孕猴子一次剂量的反应停即可使其后代100％发生海豹肢畸形。
1961年11月26日，迫于Lenz教授提出妇女在怀孕初期服用反应停是海豹肢畸形的产生原因，以及新闻媒体连续作了追踪报道，生产反应停的联邦德国的制药公司只得下令立即停止销售并全部回收该产品。1962年，联邦德国政府组成特别调查委员会，经调查确认：胎儿畸形100％与反应停相关。同年，联邦德国卫生部在波恩正式宣布：在联邦德国因服用反应停而致胎儿畸形已达1万多例，其中仍存活者约有一半。直到各国禁售反应停9个月之后，海豹肢畸形婴儿的流行方才得以中止，反应停事件所引起巨大震动逐渐趋于平息。在此期间，到1964年7月为止，日本经过调查获知服用反应停所致的畸胎在日本本土已超过936例。反应停由此被称为“中毒性畸形症候群”、“有毒的安定药物”。此后，在联邦德国、英国、日本等国的受害者家属纷纷向有关制药厂提起诉讼，强烈要求给于经济赔偿。经过长达数年的申诉、取证与审判，1969年12月，联邦德国最高法院最终判处该制药公司赔偿本国境内仍然存活的2000余名受害者，共计3000万马克赔偿费。从1959年开始，先后报道发生反应停致畸的国家就达28个之多，反应停事件前前后后历经20年才告“销声匿迹”，然而留给人类的惨痛教训却代代相传，永世难忘！
那么，我们从反应停事件中究竟可以得到哪些深刻的教训呢？
首先，在新药的研究与申报项目中，必须包含动物致畸实验在内的各项安全性指标。同时应当明确，包括毒性实验、甚至动物致畸实验在内的各项动物实验的结果，只能作为评价新药安全性的参考指标之一，并不能完全类推于人。
其次，近代药物种类发展日益增多，影响面越来越大，势必会涉及到孕妇服药的安全性问题。大多数药物都有可能顺利穿透胎盘屏障而最终进入胚胎循环，从而影响到胎儿的正常发育，甚至可能造成胎儿畸形。故而，在妇女怀孕前期三个月内，应当严格禁止使用对胎儿发育有影响的各类药物，也包括中药、中成药在内。美国有一例医学报告就更加令人啧啧称奇了：某少妇抱着自己的新生儿四处求医未果，原来此新生儿从早到晚啼哭不止，即便使用镇静剂亦毫无效果。一位老大夫深思熟虑后决定查一查母亲的用药史，结果发现此少妇怀孕前期三个月内曾经吸食过吗啡毒品。于是，经过反复研究后，给新生儿注射微量吗啡，新生儿竟然停止了啼哭！
最后，应当明确，新药开发是一个非常严格而复杂的过程，除了包括临床前研究（如药学研究、动物药效学研究、动物毒性研究等）、临床试验（如共计四期临床试验）之外，还要进行售后调研，就是指新药上市后进行的监测工作，即在广泛与长期使用的情况之下，采用各种有效的手段考察新药的疗效和不良反应（包括产后致畸性等）等。如果能够保证临床前研究和售后调研的严格进行，我们就必然可以杜绝反应停类药物所产生的畸形胎儿，至少可以及时发现端倪，防患于未然，给每一位母亲和每一个家庭带来福音。所以，对于迷信新药的母亲们，这也是一个很好的警示。