>>> 2004年第10期

二甲双胍 实话实说

作者:李广智




  20世纪50年代诞生了我的大家族双胍类药物。大姐叫甲丁双胍,二姐叫苯乙双胍,我是三妹,叫二甲双胍(通用名)。我还有许多小名(商品名),如格华止、甲福明、美迪康或迪化糖锭等。
  我是最常用的口服降糖药之一。不过很少有一种药像我一样,在几十年中走过曲折的路,目前又发展很快的。大约在30多年前我国已能生产我,但是长期以来,我并未受宠,也未被推广应用。二姐苯乙双胍(降糖灵),她并不比我强,却出尽了风头,备受关爱。真是“人无千日好,花无百日红”,二姐受宠了十多年,外国的专家说她引起乳酸性酸中毒的机会比我大得多,因此,在某些国家被禁用,只能用我。我国也从进口到国产,逐渐推广了我。近年深入研究2型糖尿病的发病机制——胰岛素抵抗后,又发展了我的许多新用途,远远超出了降血糖的范围。
  
  只降高血糖 不致低血糖
  
  我是一种降血糖药,但确切地说,应称我为抗高血糖药。因为血糖正常的人服后不会发生低血糖,而血糖高的糖尿病患者服后可使增高的血糖降低,但极少引起临床的低血糖。这与磺脲类降血糖药是不同的,所以老年糖尿病患者特别适宜选用我。
  有些降糖药(如磺酰脲类)是刺激胰岛B细胞分泌胰岛素,胰岛素多了可以降低血糖。这里有两个问题:①近年研究证明,2型糖尿病患者在确诊为糖尿病时,胰岛B细胞功能已有不同程度的衰竭,而且在确诊后的5~10年最终会衰竭。如果把胰岛B细胞比喻成一头老黄牛,刺激胰岛B细胞的药物比喻成鞭子,使用促胰岛素分泌的药物好比在“鞭打病牛”,某种程度将加快胰岛B细胞功能的衰竭。②2型糖尿病的发病除了由于胰岛B细胞分泌胰岛素的功能衰竭外,近年的研究更提示,外周肌肉、脂肪、肝脏等组织中细胞膜上的胰岛素受体对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗),为了降低血糖,胰岛B细胞分泌更多的胰岛素,于是引起了高胰岛素血症。
  
  改善胰岛素抵抗
  
  我不增加肥胖或非肥胖2型糖尿病患者的血胰岛素水平,但可降低血糖,改善糖耐量,提示我不是通过刺激胰岛B细胞功能而降低血糖,而是通过促进葡萄糖氧化,增加肌肉、肝脏和脂肪的糖原合成和脂肪合成改善胰岛素抵抗,增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加葡萄糖的利用,减少葡萄糖对组织的毒性作用来降低血糖。多数研究提示,我可增加胰岛素的敏感性20%~30%,增加葡萄糖利用达15%~40%。骨骼肌是我增加胰岛素介导的葡萄糖利用的主要部位,当餐后血糖升高时,我可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取并加速葡萄糖的氧化代谢,来降低血糖。
  
  控制体重
  
  肥胖和体重增加是2型糖尿病的危险因素,减肥和控制体重可减少并发心血管病变的危险性。我与磺酰脲类降糖药相比,其主要优点是不会使非肥胖和肥胖的2型糖尿病患者的体重增加,却可使其体重减轻。尤其是同时采用饮食控制和体育锻炼者,在众多的临床研究中,与磺酰脲类药物相比,我可使体重指数(BMI)下降达2%~4%。有报道,服用我治疗3~6个月,体重减轻最明显可达1%~3%。
  
  对脂肪代谢的作用
  
  2型糖尿病患者约50%伴有脂肪代谢紊乱,这是引起动脉血管病变的前驱病变,也是并发心血管疾病和血栓形成的危险因素,而我能有效地降低血三酰甘油、总胆固醇和血游离脂肪酸水平。
  1.降低血三酰甘油水平 我可使非糖尿病患者和2型糖尿病患者的血三酰甘油水平降低达20%~45%。在非高三酰甘油患者,降低10%~20%,而在高三酰甘油患者则可降低达50%,
  2.降低血总胆固醇 有报道,我可使2型糖尿病患者的血总胆固醇降低17%,低密度脂蛋白(坏胆固醇)降低5%~10%,高密度脂蛋白(好胆固醇)升高2%。
  3.血游离脂肪酸 在胰岛素抵抗中,血游离脂肪酸升高起重要作用。血游离脂肪酸升高可引起血三酰甘油水平增高、高胰岛素血症和胰岛素抵抗,还可引起胰岛B细胞分泌胰岛素功能障碍、葡萄糖摄取减少。我可使非糖尿病患者、糖耐量受损者、肥胖和非肥胖2型糖尿病患者的空腹和餐后血游离脂肪酸水平轻度降低10%~20%,还可改善胰岛素抵抗,减少肝糖元异生和基础状态的胰岛素分泌。
  
  对高血压的影响
  
  高血压是糖尿病的危险因素之一。我可使血压和周围血管阻力降低,改善微动脉的顺应性,增加局部血液供应和营养交换。有报道,254例2型糖尿病患者接受我治疗6个月后,收缩压和舒张压降低分别为11.3%和13.3%。
  
  适应证
  
  大家推崇我的作用,我特别适宜被下列人群选用:
  1. 超重(胰岛素抵抗为主),无明显心、肾等慢性并发症的2型糖尿病患者,饮食控制及运动疗法未能有效控制高血糖的。我除了降低血糖外,并可降低食欲、体重及血脂。
  2.磺酰脲类药物疗效欠佳,继发性失效可改用或加用我。
  3.1、2型糖尿病患者胰岛素治疗时可加用我,提高疗效,减少胰岛素用量。
  此外,还可以用于一些因胰岛素抵抗引起的病,如多囊卵巢综合征、肥胖病等。最近刚公布的美国糖尿病预防研究认为,糖耐量受损者服我可减少2型糖尿病的发病率。
  由于我不是通过“鞭打病牛”(刺激胰岛B细胞分泌胰岛素)来降低血糖,只是显著增加胰岛素受体数量和亲和力,改善肌肉、脂肪组织胰岛素受体酪氨酸激酶活性,进一步改善这些组织的胰岛素敏感性,从而降低高血糖。由于这些优点,当代一些有经验的医生把我与磺脲类、甚至胰岛素同用,因此我也可治疗1型糖尿病。这种联合用药的方法被誉为二联或三联疗法。
  
  服用有讲究 谨防副反应
  
  别看我自吹自擂了一番,我还是有自知自明的。与其他任何药一样,我也有不良反应,多在消化道。我的普通片剂在用药初期,尤其是空腹服药,约有20%的病人出现胃部不适反应,能引起一过性恶心、呕吐、厌食、口中有金属异味、大便稀薄及腹泻等胃肠道反应,其原因可能是由于我在胃内立即溶解,高浓度的盐酸二甲双胍附着在上消化道黏膜上,产生刺激作用导致消化道不适。如改为饭中或饭后服用,不良反应要小一些。因此,不宜在空腹或饭前服用,应在餐中或饭后即服,以减少这些反应。用法与用量为:500毫克,一日3次,或850毫克,一日2次。
  由于我会增加糖的无氧酵解,增加乳酸的生成,因此,最严重的反应是乳酸性酸中毒,但是发生率极低,每10万人中只有2~5人。远较大姐甲丁双胍和二姐苯乙双胍少。但是一旦发生,其死亡率高达50%,而且一般医院不测血中乳酸含量,故诊断较难。但不要怕,只要您掌握剂量适当,您的肾功能良好,就不会发生。由于我经肾排出,所以肾功能不全、血清肌酐大于15克/升者禁用。此外,严重的心、肝功能不全,以及将进行手术或X线造影术者均不宜用。
  注意了以上问题,一般来说,我是比较安全的,所以目前用得很广泛。
  
  关于停药问题
  
  若出现肝、肾功能损害等禁忌证,应立即停药。在血乳酸浓度持续增高、肾功能损害或出现肝功能异常时即应停药。有心绞痛、间歇性跛行的病人应仔细观察病情变化,如出现心肌梗死、败血症应立即停药。需禁食的外科手术、全身麻醉及使用含碘造影剂行放射学检查前,至少应停药48小时。年龄不是考虑是否停药的因素,只要没有禁忌症,老年人也可有效而安全地用药。
  
  相关链接
  有文献报道,为了避免或减少盐酸二甲双胍的胃肠道副作用,北京圣永制药有限公司研发了君力达——二甲双胍肠溶胶囊剂型,使二甲双胍在胃内不溶解,定位在小肠崩解释放,避免或减少了我对胃肠道的副作用。
  最近,格华止(中美上海施贵宝公司生产)作为第一种被美国和欧盟批准用于治疗10岁以上青少年2型糖尿病的口服抗糖尿病药,将适应人群从成人扩展到青少年。推荐治疗的最大剂量为2 000毫克/天,与成人相比,无特殊的禁忌证和注意事项。我二甲双呱以其稳定确实的疗效、简单的给药方式、良好的耐受性和顺应性,必将为青少年2型糖尿病的治疗开辟新纪元。