>>> 2004年第10期
二甲双胍 实话实说
作者：李广智
我是最常用的口服降糖药之一。不过很少有一种药像我一样，在几十年中走过曲折的路，目前又发展很快的。大约在30多年前我国已能生产我，但是长期以来，我并未受宠，也未被推广应用。二姐苯乙双胍(降糖灵)，她并不比我强，却出尽了风头，备受关爱。真是“人无千日好，花无百日红”，二姐受宠了十多年，外国的专家说她引起乳酸性酸中毒的机会比我大得多，因此，在某些国家被禁用，只能用我。我国也从进口到国产，逐渐推广了我。近年深入研究2型糖尿病的发病机制——胰岛素抵抗后，又发展了我的许多新用途，远远超出了降血糖的范围。
只降高血糖 不致低血糖
我是一种降血糖药，但确切地说，应称我为抗高血糖药。因为血糖正常的人服后不会发生低血糖，而血糖高的糖尿病患者服后可使增高的血糖降低，但极少引起临床的低血糖。这与磺脲类降血糖药是不同的，所以老年糖尿病患者特别适宜选用我。
有些降糖药(如磺酰脲类)是刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，胰岛素多了可以降低血糖。这里有两个问题：①近年研究证明，2型糖尿病患者在确诊为糖尿病时，胰岛B细胞功能已有不同程度的衰竭，而且在确诊后的5～10年最终会衰竭。如果把胰岛B细胞比喻成一头老黄牛，刺激胰岛B细胞的药物比喻成鞭子，使用促胰岛素分泌的药物好比在“鞭打病牛”，某种程度将加快胰岛B细胞功能的衰竭。②2型糖尿病的发病除了由于胰岛B细胞分泌胰岛素的功能衰竭外，近年的研究更提示，外周肌肉、脂肪、肝脏等组织中细胞膜上的胰岛素受体对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗)，为了降低血糖，胰岛B细胞分泌更多的胰岛素，于是引起了高胰岛素血症。
改善胰岛素抵抗
我不增加肥胖或非肥胖2型糖尿病患者的血胰岛素水平，但可降低血糖，改善糖耐量，提示我不是通过刺激胰岛B细胞功能而降低血糖，而是通过促进葡萄糖氧化，增加肌肉、肝脏和脂肪的糖原合成和脂肪合成改善胰岛素抵抗，增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的利用，减少葡萄糖对组织的毒性作用来降低血糖。多数研究提示，我可增加胰岛素的敏感性20%～30%，增加葡萄糖利用达15%～40%。骨骼肌是我增加胰岛素介导的葡萄糖利用的主要部位，当餐后血糖升高时，我可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取并加速葡萄糖的氧化代谢，来降低血糖。
控制体重
肥胖和体重增加是2型糖尿病的危险因素，减肥和控制体重可减少并发心血管病变的危险性。我与磺酰脲类降糖药相比，其主要优点是不会使非肥胖和肥胖的2型糖尿病患者的体重增加，却可使其体重减轻。尤其是同时采用饮食控制和体育锻炼者，在众多的临床研究中，与磺酰脲类药物相比，我可使体重指数(BMI)下降达2%～4%。有报道，服用我治疗3～6个月，体重减轻最明显可达1%～3%。
对脂肪代谢的作用
2型糖尿病患者约50%伴有脂肪代谢紊乱，这是引起动脉血管病变的前驱病变，也是并发心血管疾病和血栓形成的危险因素，而我能有效地降低血三酰甘油、总胆固醇和血游离脂肪酸水平。
1．降低血三酰甘油水平 我可使非糖尿病患者和2型糖尿病患者的血三酰甘油水平降低达20%～45%。在非高三酰甘油患者，降低10%～20%，而在高三酰甘油患者则可降低达50%，
2．降低血总胆固醇 有报道，我可使2型糖尿病患者的血总胆固醇降低17%，低密度脂蛋白(坏胆固醇)降低5%～10%，高密度脂蛋白(好胆固醇)升高2%。
3．血游离脂肪酸 在胰岛素抵抗中，血游离脂肪酸升高起重要作用。血游离脂肪酸升高可引起血三酰甘油水平增高、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，还可引起胰岛B细胞分泌胰岛素功能障碍、葡萄糖摄取减少。我可使非糖尿病患者、糖耐量受损者、肥胖和非肥胖2型糖尿病患者的空腹和餐后血游离脂肪酸水平轻度降低10%～20%，还可改善胰岛素抵抗，减少肝糖元异生和基础状态的胰岛素分泌。
对高血压的影响
高血压是糖尿病的危险因素之一。我可使血压和周围血管阻力降低，改善微动脉的顺应性，增加局部血液供应和营养交换。有报道，254例2型糖尿病患者接受我治疗6个月后，收缩压和舒张压降低分别为11.3%和13.3%。
适应证
大家推崇我的作用，我特别适宜被下列人群选用：
1. 超重(胰岛素抵抗为主)，无明显心、肾等慢性并发症的2型糖尿病患者，饮食控制及运动疗法未能有效控制高血糖的。我除了降低血糖外，并可降低食欲、体重及血脂。
2．磺酰脲类药物疗效欠佳，继发性失效可改用或加用我。
3．1、2型糖尿病患者胰岛素治疗时可加用我，提高疗效，减少胰岛素用量。
此外，还可以用于一些因胰岛素抵抗引起的病，如多囊卵巢综合征、肥胖病等。最近刚公布的美国糖尿病预防研究认为，糖耐量受损者服我可减少2型糖尿病的发病率。
由于我不是通过“鞭打病牛”(刺激胰岛B细胞分泌胰岛素)来降低血糖，只是显著增加胰岛素受体数量和亲和力，改善肌肉、脂肪组织胰岛素受体酪氨酸激酶活性，进一步改善这些组织的胰岛素敏感性，从而降低高血糖。由于这些优点，当代一些有经验的医生把我与磺脲类、甚至胰岛素同用，因此我也可治疗1型糖尿病。这种联合用药的方法被誉为二联或三联疗法。
服用有讲究 谨防副反应
别看我自吹自擂了一番，我还是有自知自明的。与其他任何药一样，我也有不良反应，多在消化道。我的普通片剂在用药初期，尤其是空腹服药，约有20%的病人出现胃部不适反应，能引起一过性恶心、呕吐、厌食、口中有金属异味、大便稀薄及腹泻等胃肠道反应，其原因可能是由于我在胃内立即溶解，高浓度的盐酸二甲双胍附着在上消化道黏膜上，产生刺激作用导致消化道不适。如改为饭中或饭后服用，不良反应要小一些。因此，不宜在空腹或饭前服用，应在餐中或饭后即服，以减少这些反应。用法与用量为：500毫克，一日3次，或850毫克，一日2次。
由于我会增加糖的无氧酵解，增加乳酸的生成，因此，最严重的反应是乳酸性酸中毒，但是发生率极低，每10万人中只有2～5人。远较大姐甲丁双胍和二姐苯乙双胍少。但是一旦发生，其死亡率高达50%，而且一般医院不测血中乳酸含量，故诊断较难。但不要怕，只要您掌握剂量适当，您的肾功能良好，就不会发生。由于我经肾排出，所以肾功能不全、血清肌酐大于15克/升者禁用。此外，严重的心、肝功能不全，以及将进行手术或X线造影术者均不宜用。
注意了以上问题，一般来说，我是比较安全的，所以目前用得很广泛。
关于停药问题
若出现肝、肾功能损害等禁忌证，应立即停药。在血乳酸浓度持续增高、肾功能损害或出现肝功能异常时即应停药。有心绞痛、间歇性跛行的病人应仔细观察病情变化，如出现心肌梗死、败血症应立即停药。需禁食的外科手术、全身麻醉及使用含碘造影剂行放射学检查前，至少应停药48小时。年龄不是考虑是否停药的因素，只要没有禁忌症，老年人也可有效而安全地用药。
相关链接
有文献报道，为了避免或减少盐酸二甲双胍的胃肠道副作用，北京圣永制药有限公司研发了君力达——二甲双胍肠溶胶囊剂型，使二甲双胍在胃内不溶解，定位在小肠崩解释放，避免或减少了我对胃肠道的副作用。
最近，格华止(中美上海施贵宝公司生产)作为第一种被美国和欧盟批准用于治疗10岁以上青少年2型糖尿病的口服抗糖尿病药，将适应人群从成人扩展到青少年。推荐治疗的最大剂量为2 000毫克/天，与成人相比，无特殊的禁忌证和注意事项。我二甲双呱以其稳定确实的疗效、简单的给药方式、良好的耐受性和顺应性，必将为青少年2型糖尿病的治疗开辟新纪元。