>>> 2004年第11期
治乙肝，如何处理拉米夫定“反跳”现象？
作者：姚光弼
拉米夫定(贺普丁)是目前治疗病毒性肝炎的首选的口服抗乙肝病毒的药物。
它能有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制，减少血液和肝脏内病毒的载量，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化，清除HBeAg和促进HBeAg/抗-HBe血清转换，提高病人的生存质量。疗效与治疗前转氨酶(ALT)水平、乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)载量、肝脏病变程度有关。但是拉米夫定不能彻底清除体内的HBV。治疗后病人如没有达到完全的治疗应答(指持续血清转换和ALT正常)，停药后可能发生复发。一般来说，疗程较长疗效也较好，但是长期治疗导致病毒出现变异的概率也相对增加。所以要平衡这个矛盾，选择合适的对象是关键。
病人的选择
①慢性乙型肝炎病人 HBsAg持续阳性6个月以上，不论HBeAg阳性或阴性，HBV DNA阳性(或＞105拷贝/毫升)，年龄＞12岁，体重＞33公斤，治疗前一个月至少1～2次ALT＞2倍正常上限(2×ULN)。
②非活动性慢性病毒携带者 HBsAg阳性病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，ALT正常者，不宜治疗。应定期随访观察。
③慢性乙型肝炎ALT反复波动 如ALT在1~2 ULN之间是否需要治疗，尚不明确。最好做肝活检，如组织学有明显坏死和炎症，则治疗效果好。如在过去3~6个月内ALT反复波动，至少有1~2次＞2×ULN，则也可考虑治疗。否则暂缓，定期观察。
④失代偿性肝硬化准备作肝移植的病人 应在手术前4～6周开始用拉米夫定，同时在术中和术后加用高效价乙肝免疫球蛋白。
此外，失代偿性肝硬化是否可用拉米夫定是一个难题。因为失代偿性肝硬化的每年死亡率约为20%～40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆转肝脏的严重病变和门静脉高压，其近期疗效取决于病人肝脏疾病的程度，治疗前血清胆红素增高明显，肌酐异常和HBV DNA高载量者，疗效差。建议经有关领导部门及单位伦理委员会批准，在有经验的专科医师指导下，谨慎地进行临床研究和总结经验。
凡确诊为自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、遗传性肝病、骨髓抑制、肾功能不全，有明显心、脑、神经、精神病和未能控制的糖尿病、妊娠妇女等为禁忌证病人。
剂量和停药
一日1次，每次1片(100毫克)。减量可影响疗效。肾功能不全者，根据血清肌酐和肌酐清除率调整剂量。
对于HBeAg阳性病人，疗程至少一年，如无不良反应，可延长到出现HBeAg/抗-HBe血清转换，斑点杂交法HBV DNA阴性(PCR定量法病毒载量＜105拷贝/毫升)，再继续服用6个月，然后停药，约60%～80%病人可持续有效。对HBeAg阴性病人如果有效，至少需治疗2年或以上，血清病毒载量＞105拷贝/毫升的可再用拉米夫定治疗，仍可有效。至于停药后临床是否可能出现ALT反跳或病情加重的现象，其结果最终取决于病人治疗前肝脏代偿功能。对一般慢性肝炎而言，即使反跳或复发，经适当处理，再度给予拉米夫定治疗能渡过难关。今后阿德福韦或恩替卡韦批准后，可选用这二种药物之一。如肝脏病变严重，失代偿者，可发生严重后果。所以治疗前要对病人做全面的评估和选择，以及治疗中加强观察十分重要。
病毒变异及临床处理
长期应用拉米夫定，由于病毒对药物的选择作用，可出现变异。乙肝病毒发生变异后对拉米夫定可能发生耐药，临床上可有HBV DNA增高，ALT反跳伴有临床症状加重。但并不一定有临床恶化和复燃。一般不应停药，仍应继续用拉米夫定，大多数病人仍可持续有效或稳定。如有条件加用阿德福韦或恩替卡韦可取得良好效果。对少数病情加重和失代偿的病人，加强支持和对症治疗。
有待研究的问题
失代偿性肝硬化如有病毒明显复制能否用拉米夫定。首先要明确拉米夫定是抗病毒药，不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，肝移植是首选的治疗。其次，失代偿性肝硬化预后差，合理应用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改变其结局。另一方面，应用拉米夫定时出现的病毒变异可能使病情恶化，使临床处于两难的境地，因此，如何合理应用，要权衡利弊，作出明智的选择。
联合用药
国外几个大系列的随机对照研究，并未证明拉米夫定联合干扰素能提高疗效，反而不良反应发生率增高。最近国际上应用 ：拉米夫定联合应用聚乙二醇化干扰素(长效干扰素)，或拉米夫定联合阿德福韦，均未显示增加疗效。总之，联合用药应有明确的理论和临床实践依据，遵循我国《药品临床试验管理规范》(GCP)原则，经有关领导部门的批准，根据循证医学原则设计方案，才可实施。
目前，我们见到不少盲目合并用药的现象，这些没有事实依据的合并用药，诸如三联、四联、五联疗法等，不仅浪费了资源，并已出现一些严重的不良反应，对此不能给予支持。
(作者每周三下午有专家门诊，需电话预约，预约电话：021-62474530）