>>> 2004年第12期
三代求索济苍生
作者：王 磊
创新是艰难的，而冲破传统理论的束缚更是困苦的。
经过20多年的不懈努力，以上海中医药大学副校长刘平教授为领头的研究人员，以他们的创新和实践推翻了“肝硬化不可逆转”的结论，研制出了抗肝纤维化中药新药扶正化瘀胶囊。
肝纤维化，是肝脏损伤过程中自我修复的结果，就像人们皮肤损伤后所形成的瘢痕一样。传统的静态的观点认为，这种瘢痕一旦形成便是固定不变的、更是不可能逆转的病变。而作为非主流医学的中医药要治疗或逆转肝纤维化，这对于一些学者来说，那就不仅仅是不可能了，简直就是天方夜谭，或如同痴人说梦！
追寻梦想
20世纪70年代末，国际肝病学界已经基本明确，各种原因导致的肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化的必经病理阶段，阻止或逆转肝纤维化是防治慢性肝病的重要环节。因此，已故现代国际著名肝病专家Hans Popper教授曾经精辟地指出：“谁能预防与治疗肝纤维化，谁就能治愈大多数慢性肝病。”
我国是个肝病大国，乙肝表面抗原携带者高达1.2亿人，肝硬化是导致疾病人群死亡的第6位原因。我国肝硬化的病因主要为慢性乙型肝炎，肝硬化病人中乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为40%~80%。20世纪中期我国长江流域曾有血吸虫病流行，当时南方地区血吸虫病引起的肝硬化占肝硬化总数的6.3%~14%，经过国家近半个世纪的大规模防治，现在此类病人已经明显减少。近年来，随着我国民众生活水平的提高和行为方式的改变，乙醇(酒精)引起的肝硬化却有明显增加的趋势。
上个世纪70年代末至80年代初，肝纤维化研究还是一个新兴的领域，西方发达国家随着纤维结缔瘢痕组织代谢的研究进展，对肝纤维化发病机理的认识发生了较大的改变，但在临床上却缺乏有效的药物与治疗方法。而中医对肝纤维化并无认识，也没有现成的文献可资借鉴。如何针对肝纤维化这一重要病理变化阻断其进展，探求有效的治疗方法，是国内外肝病学界的一大难题。在这种时代背景下，刘平教授等在中医药抗肝纤维化研究的创始人、原上海中医学院名誉院长王玉润教授的带领下，于80年代中期成立了我国最早从事肝纤维化研究的机构之一 ——上海中医学院肝硬化研究室(即现在上海中医药大学肝病研究所的前身)，在极其简陋的实验条件下开展中医中药治疗肝纤维化的开创性研究，踏上了征服肝纤维化的漫漫征途。
长路漫漫
已故著名中医学家王玉润教授20世纪50年代从事血吸虫病肝硬化防治，他多年的研究成果为“扶正化瘀胶囊”的研制成功奠定了基础。在王玉润教授等老一辈学者的引导下，课题负责人刘平、刘成教授确定了“辨证”与“求证”(证据)紧密结合的总体研究思路。
虽然中医对肝纤维化并无认识，但是对肝纤维化的结果——肝硬化的记载却颇多。中医文献中多将其归属于“积”的范畴：“邪在肝，则两胁中痛，行善掣，时脚肿，恶血在内”(《灵枢·五邪》)，“津液涩渗，凝血蕴里而不散，积皆成矣”(《灵枢·百病始生》)等等。课题组的研究人员结合临床观察，提出肝纤维化的中医病机是“血瘀阻滞肝络”，以“活血化瘀，行气通络”为基本治法，筛选出一张有效方剂“桃红饮”(药物组成有桃仁、红花、川芎、当归等)，并将其制成活血化瘀流浸膏用于治疗血吸虫病肝纤维化取得较好疗效。
再进一步对其进行拆方研究提示，方中桃仁的作用明显，其后又从桃仁的不同制剂(桃仁霜、桃仁油及桃仁提取物)的筛选中发现，桃仁霜和桃仁提取物抗家兔血吸虫病肝纤维化的作用与活血化瘀流浸膏的效果相似。临床观察发现，血吸虫病肝纤维化患者接受桃仁提取物治疗3个月后，客观检查指标明显改善，如肿大的肝脾缩小、肝血流量增加，但病人的主要临床症状(即主观感觉)如疲乏等的改善并不理想，与对照组并无明显差异。
在上述研究结果的基础上，刘平教授等重新探索中医药抗肝纤维化的思路，立足临床观察结果，结合古代文献记载“壮人无积，虚人则有之”(《活法机要》)，而“积之所成，正气不足而后邪气居之”(《医宗必读》)，认为血瘀是肝纤维化的基本病机，但正气虚损是病机的另一方面，即“血瘀阻络为肝纤维化的基本病理因素，而正气亏虚是肝纤维化形成与发展的内在条件”。虚可致瘀，瘀可致虚。从而创造性地提出“正虚血瘀”是肝纤维化的中医基本病机的理论假说，相应的拟订“扶正补虚，活血化瘀”为治疗大法。
前期有关桃仁提取物的研究表明，化瘀已有基础，但补虚中药的选用又是一个难点。
凝聚心血
面对再次挡在前进路上的“拦路虎”，研究人员再向浩如琼宇的祖国传统医学宝库寻觅。
经过查阅大量的中医古籍，在《重庆堂随笔》中发现一条非常有价值的线索：冬虫夏草能治疗“臌胀”(肝硬化腹水)，而且是中医补虚损、益精气的良药。但是冬虫夏草价格十分昂贵，且药源紧张，能否用虫草菌丝代替呢？由于当时虫草菌丝的开发不甚成熟，为了使用安全和选择产地，课题组成员自身进行人体试验，由于当时所用的培养基存在尚未解决的问题，结果竟有4名研究者发生急性中毒，被送医院抢救。用“心血凝聚”来形容今天的研究成果，一点也不为过。
其后，经过反复的动物毒性试验，确立了药物的用法用量和来源产地。课题组结合应用(人工)虫草菌丝治疗肝硬化的小样本临床试验结果，提出以所含成分及功效基本相似的虫草菌丝代替冬虫夏草与桃仁提取物合用抗肝纤维化的设想，通过家兔血吸虫病肝纤维化的治疗实验，初步证实了，桃仁提取物和虫草菌丝合用的扶正化瘀法抗肝纤维化的疗效，优于其中任何单味中药。进而采用随机、双盲、安慰剂对照的临床试验方法，通过对部分患者治疗前后进行腹腔镜下肝大体及肝活检组织学检查，观察桃仁提取物合虫草菌丝治疗血吸虫病肝纤维化的临床疗效，得到了较为满意的结果。继而又以此方法治疗早期肝炎后肝硬化也取得疗效，由此奠定了扶正化瘀法抗肝纤维化研究的基础。1989年著名中医学家邓铁涛教授曾撰文指出，此项科研成果为治疗肝硬化开辟了新途径。
随着研究的不断深入，科研人员对肝纤维化病因病理复杂性的认识也逐渐深化。我国众多的肝纤维化、肝硬化其主要病因是慢性乙型肝炎，针对慢性乙型肝炎肝硬化的中医基本病机“正气虚损、血瘀阻络、湿热疫毒留恋”，在前期阶段性成果的基础上，课题组于80年代末开始试制以桃仁、丹参、虫草菌丝、七叶胆等6味中药组成的抗肝纤维化的口服中药“复方扶正化瘀胶囊”。1990年3月19日，“复方扶正化瘀胶囊”应用于第一例慢性乙型肝炎肝硬化病人，命名为“复方319胶囊”，直至成为国家新药后，改为现在的商品名“扶正化瘀胶囊”。
福音传世
严格科学的Ⅲ期临床试验研究结果表明，扶正化瘀胶囊对肝纤维化的总有效率为74.0%，对肝功能改善的总有效率为74.1%，均优于对照组(分别为38.4%，56.4%)。
2002年8月，“扶正化瘀胶囊”获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书，“扶正化瘀法在抗肝纤维化治疗中的应用及相关基础研究”获得2003年国家科学技术进步二等奖。
与国内外同类药物相比，“扶正化瘀胶囊”具有较大的优势：与国外治疗肝纤维化的注射用γ－干扰素相比，具有服用方便、无副作用、价格便宜、肝纤维化逆转率高等优点；与国内同类药物相比，它既有坚实的中医传统文献理论基础与组方特色，又有广泛而翔实的现代生物医学与药学的科学实验数据。作为院内制剂长达10余年、大量临床病例的试用，更有与“复方319胶囊”结下深厚情谊的众多病友的支持与爱护。
回顾二十多年来的科研历程，从“桃红饮”到桃仁提取物，再到桃仁提取物合虫草菌丝，最后创制出“扶正化瘀胶囊”，走出了复方—成分—复方，临床—实验—临床，反复求证的研究道路。本项目在国内外发表论著近百篇，论文被他人引用75次，成果被国内10余部专著引用。全部研究工作开展了30多批动物实验，200余次的体外细胞实验，近千人的临床试验，倾注了20多名博士生、近30名硕士生的心血。本研究在实施过程中建设了一支高层次的科研梯队，当年的(刘平、刘成教授培养的)年轻博士已成长为肝病所的科研中坚。2001年7月，“扶正化瘀胶囊”的研究获得了国家发明专利的授权，证书上留下了一群探索者的名字：刘平，刘成，胡义扬，徐列明，刘成海……
（刘平教授门诊时间：周一下午1：00～4：30 上海龙华医院特需门诊；周四下午1：00～4：30上海曙光医院专家门诊；周六下午1：00～4：30上海龙华医院专家门诊)