>>> 2005年第4期
性激素替代治疗的风雨历程
作者：丁晓蓉
雌激素的生理功能是促使体内、外生殖器官发育，维持第二性征，与其他激素一起激发排卵、维持妊娠。现在研究表明，在人体400多种组织器官中都存在雌激素受体，如皮肤、毛发、乳腺组织、骨、牙、血管壁、心脏、神经组织、大脑、肝、结肠等等。雌激素能有效预防骨质疏松，降低骨折发生率。雌激素能改善血脂代谢，减轻高脂血症，从而减少动脉粥样斑块的形成，减少心血管疾病发生。大脑边缘系统存在着大量雌激素受体，雌激素通过这一区域控制情绪，包括性反应、狂暴、愉快、幸福，记忆力、注意力、运动技巧也受雌激素控制。雌激素对神经细胞有良好的作用，在临床上，应用雌激素能改善神经系统症状。因此雌激素不仅是一种生殖激素，还与全身代谢密切有关。
到了围绝经期，由于卵巢功能逐步减退，雌激素水平波动性下降，妇女会出现潮热、出汗、心悸、失眠、情绪不稳定等绝经期综合症状。卵巢因病而切除，或到了50岁左右，卵巢组织进一步萎缩，于是出现过早绝经或绝经。绝经意味着雌激素绝对缺乏，随着生殖功能停止，生殖器官萎缩，乳房缩小，皮肤老化，性生活困难，反复发作老年性阴道炎、萎缩性尿道炎、骨关节疼痛等等均会接踵而来，这些都会困扰着绝经期妇女。她们还受到骨质疏松、心血管疾病、老年性痴呆等老年疾病的威胁。
1932年人们开始尝试用雌激素预防更年期综合征，随着科学进步，雌激素制剂的研究进展愈来愈快。由于雌激素替代治疗(ERT)能缓解绝经症状，有效地治疗萎缩性阴道炎、尿道炎，改善皮肤老化及防治骨质疏松，明显地提高了绝经妇女生活质量，越来越多的妇女都要求接受ERT。到了20世纪60～70年代，在国外，ERT已成为广大妇女皆知的“青春常驻”的秘密。但于此同时，却发现应用ERT的妇女患子宫内膜癌的风险增加了，性激素替代治疗遭遇了第一次“恐癌”危机，ERT使用率一下就下降了40%。1971年国际健康基金会在日内瓦召开了首次ERT大会，确定了对有子宫的妇女，在补充雌激素的同时必须周期性地加用孕激素(孕激素有对抗雌激素促进子宫内膜增殖的作用)，经过几十年临床观察，证实了雌、孕激素的联合治疗或序贯治疗，不再增加子宫内膜癌的风险，因而对有子宫妇女的ERT改为性激素治疗(HRT)，就是雌激素加孕激素治疗。1990年第三届国际绝经大会上专家们对HRT提出目标是：(1)有效缓解绝经期症状；(2)预防泌尿生殖器萎缩 ；(3)预防绝经后骨质加速丢失 ； (4)保护心血管；(5)促进心理健康，提高社会交往能力；(6)无阴道流血；(7)不增加患癌危险。
20世纪90年代，研究者试图应用HRT预防绝经后心血管疾病和老年性痴呆的美好愿望，受到广大妇女青睐，因为广大绝经妇女渴望提高晚年生活质量。由于过度宣传了HRT效果的不确切方面，因而HRT接受者越来越多，有的甚至盲目滥用。
近十年来，对于HRT安全问题进行了研究，其中最著名的是美国妇女健康研究(WHI研究)。2002年7月WHI研究报告，在雌、孕激素联合治疗5.2年后，妇女心脏病事件、中风、乳腺癌和肺栓塞的风险分别增加29%、41%、26%和141%。结肠癌和髋骨骨折的风险分别减少了37%和34%。其风险列表如下：
对上述几种风险的综合评价是，绝经后妇女应用HRT弊多利少。对子宫癌的恐惧得到平息十年后，WHI关于HRT增加乳腺癌和心血管风险的结论，再次引起对HRT的怀疑和恐慌。
WHI的研究结果受到国际上各绝经研究组织高度重视，并发表了相关评论。(1)WHI只评价HRT与心血管疾病和乳腺癌发病风险关系，忽略了HRT的最明显受益，即有效缓解绝经症状，所以，其对HRT的受益风险比的评估是不全面的 ；(2)WHI研究对象为年龄较大的健康绝经妇女，长期不间断的使用同种、同样剂量的雌、孕激素，没有个体化选择，因此WHI的结论不能推广到其他雌、孕激素制剂，其他剂量和其他人种。(3)WHI研究对象年龄63～65岁，比常用HRT人群高出10年左右，年龄愈大，本身心血管病、乳腺癌发病风险就愈高，许多妇女在进入此研究时已经处在这些疾病的亚临床状态。WHI所阐明的HRT的各种事件绝对风险是很低的，例如低于肥胖对乳腺癌和心血管疾病的风险。(4)WHI刚刚结束另一分支研究 ：ERT组(单用雌激素替代治疗用于子宫切除妇女)，经过7年观察，除卒中风险依旧存在外，并没有发现乳腺癌和心血管病相对风险增加。(5)鉴于WHI亚裔人种仅占2.1%，而亚洲人与白人在凝血机能方面存在人种差异(遗传)，例如Factor Leiden在白人中发生率15%，而在亚裔中未发现，因此WHI有关动静脉凝血后果(心梗、中风、肺栓塞)在亚洲人中可能不同。
目前国内外专家达成以下几点共识 ：
(1) 由于医疗、保健、卫生的进步，妇女寿命延长。1995年全球45～65岁妇女达4.36亿，2005年预计达5.7亿。我国40～59岁妇女占我国总人口的11%。绝经妇女人数之多，绝经后寿命之长，对绝经相关症状和疾病的预防及治疗是全球医学和社会经济的重要问题。
(2) HRT仍将是绝经妇女需求，HRT可治疗妇女绝经症状、提高绝经妇女生活质量，始终是无可质疑的，也是其他药物不可替代的。2004年2月国际绝经学会指南建议，继续用HRT缓解绝经症状，改善泌尿生殖道萎缩，预防骨丢失和骨折。
(3) HRT从绝经早期开始使用，可能受益更大。
(4) 科学、合理、规范地使用HRT，包括严格掌握HRT适应证和禁忌证及个体化治疗，使妇女从中获得最大利益，冒最小程度的风险。
HRT适应证
(1) 绝经期症状明显者：潮热、出汗、失眠、情绪不稳定等症状。产生这些症状的原因包括卵巢功能早衰、子宫切除合并一侧或双侧卵巢切除术后。(2)泌尿生殖道萎缩的症状明显者，如萎缩性尿道炎导致的小便困难、尿频、尿急、尿痛，大笑或用力咳嗽时引起尿失禁。老年性阴道炎的症状如外阴瘙痒、阴道灼热感、阴道黏膜充血、阴道PH值升高等，或因盆腔肌肉张力降低而出现的子宫脱垂、尿潴留、尿失禁、排尿困难等。(3)预防骨质疏松。
HRT禁忌证
(1) 雌激素依赖性肿瘤：如子宫内膜癌、乳腺癌、黑色素瘤。(2)原因不明的阴道出血。(3)近期患有急性心肌梗死、脑出血者。(4)严重肝病、肾病患者。(5)6个月内急性自发性或复发性血栓性疾病。(6)脑膜瘤。(7)血卟啉病。(8)红斑狼疮、耳硬化症。
慎用HRT的情况
(1) 子宫内膜异位症、子宫肌病 ； (2)严重的缺血性心脏病 ；(3)尚未控制的糖尿病及严重的高血压； (4)血栓栓塞或血栓形成倾向；(5)乳腺癌家族史；(6)胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症。
常用雌、孕激素制剂
天然雌激素
诺坤复(17-β雌二醇)、补佳乐(戊酸雌二醇)、倍美力(妊马雌酮)
合成雌激素
EE(乙炔雌二醇)、维尼胺(乙炔雌三醇环戊醚)、利维胺(替勃龙7-甲基异炔酮)、更宝栓剂(普罗雌醚3-丙基·17-甲基雌二醇)
天然孕激素
黄体酮、微粒化孕酮胶丸
合成孕激素
安宫黄体酮(甲羟孕酮)、炔诺酮、孕三烯酮、环丙孕酮
联合性激素
诺康律、诺更宁(17-雌二醇、醋酸炔诺酮)、克令蒙(戊酸雌二醇/醋酸环丙孕酮)、倍美盈、倍美安(结合雌激素/醋酸甲羟孕酮)
激素替代治疗已走过了半个多世纪。半个多世纪的风雨历程，HRT不是被否定了，而是被更深一步研究和理解，建议不是停止HRT，而是阻止滥用HRT。只有坚持科学合理地应用HRT，方可使患者受益最大，风险最小。
(作者每周三上午有专家门诊，每周四全天有普通门诊)