>>> 2006年第6期
一石多鸟的降糖药——格列美脲
作者：吴万龄
糖尿病的发生
糖尿病的发生像工厂的设备和管理出了问题一样，即使加班加点，工作效率和产品质量仍然很低。由于胰岛出了问题，不能适时、适量地合成分泌高质量的胰岛素，这叫做胰岛分泌缺陷；加上外周组织器官对胰岛素的降糖效率降低，叫做胰岛素抵抗。胰岛分泌缺陷和胰岛素抵抗互为因果，狼狈为奸，就发生了糖尿病。正常情况下，血糖随着饮食的结构和量、情绪、运动量而不断波动，胰岛则随着血糖的起伏跳“双人舞”。一般在每次餐后半小时血糖出现一个高峰，胰岛及时分泌高质量的胰岛素使血糖下降，而且随着血糖的波动，每5～10分钟还有一个脉冲分泌，保持血糖的稳定控制，胰岛适时适度地“劳逸结合”，可确保其功能不会衰竭。糖尿病患者由于胰岛功能有缺陷，加上外周组织对胰岛素抵抗，血糖就会居高不下，而且波动起伏，引起一系列体内代谢变化，导致全身血管发生并发症。
代谢紊乱是一个大家族，糖代谢一紊乱，脂质代谢也会先后紊乱，血压也会升高，血黏度也会升高。糖和脂肪一高，人体器官就好像浸在糖水和油水里一样，内脏器官就会变性，诸如视网膜病变、肾脏病变、神经病变、心脏病、心肌梗死、中风、糖尿病足等形形式式的并发症就会逐步应运而生。同样，胰岛浸在糖水和脂肪里，也会发生进行性损害；外周组织如肌肉、肝脏、脂肪泡在糖脂高的环境下，对胰岛素更加不敏感，使胰岛素抵抗加重。医学上称为“糖脂中毒”，形成恶性循环。
所以，一种好的治疗糖尿病的药物，首先要能从根本上促进胰岛按生理模式分泌胰岛素，又能增加外周组织对胰岛素的敏感性。否则，胰岛旷日持久地拼命工作，最终会导致衰竭，而且分泌的胰岛素质量也不好，又增加了胰岛素抵抗，两者是互为因果的。
传统磺脲类药有何缺点
传统的磺脲类包括第一代和第二代的药物，都存在一定的缺点：
第一， 促胰岛素分泌的模式不符合生理。例如，优降糖使胰岛连续工作20个小时左右；美吡哒也要工作4～5个小时，甚至10小时以上；格列齐特10小时左右。不难想象，一个已经生了病的有缺陷的胰岛，就像一个人长年夜间得不到睡眠，白天又少午休一样，不仅全天的血糖谱得不到稳定的控制，而且天长日久，胰岛也日趋衰竭。所以，第一、二代的磺脲类药物每年有5%～10%的继发性失效，就是这个道理。
第二， 会引起低血糖和体重增加。因为传统的磺脲类药物不能使胰岛素分泌与血糖的起伏完全“匹配”，易在药物作用的高峰时段引起低血糖。血糖一低，病人会因饥饿而加餐，日久容易发胖。此外，低血糖对有潜在心脑血管病变的老年人风险更大，而且血糖波动大比单纯高血糖对血管的损害更大。
第三， 导致心脑血管损害。药物促进胰岛素分泌，首先，要打开胰岛B细胞上的一把“锁”——磺脲类受体，然后使ATP依赖的钾通道关闭，才会促使胰岛素释放。但是，据近几年的研究，发现在心血管、脑、卵巢及胎盘上也存在磺脲类受体及钾通道，有些磺脲类药物尤其是优降糖也可能使心血管的钾通道关闭，从而引起心肌缺血、心肌梗死的面积扩大、心律紊乱及血压上升。所以，有心肌梗死的病人，6个月内不宜用优降糖，其他磺脲类药物也不宜过量使用。
如何评价磺脲类药的好坏
首先，看它是不是模拟胰岛素的生理模式分泌。这非常重要，模拟生理模式分泌就不易引起低血糖、血糖波动和体重增加。瑞格列奈（诺和龙）、格列美脲（亚莫利、伊瑞等）都具有这样的特点。它们控制胰岛的释放是快进快出，血糖高的时候出来，血糖低的时候不出来，这样，胰岛有节奏地“劳逸结合”和适时适度地工作，对维护胰岛功能、防止衰竭，以及防止因血糖波动促进血管并发症的发生都十分有益。所以，我们可以形象地称之为“开关”式的促胰岛素分泌剂。
第二，看它能否增加胰岛素敏感性。提高外周组织对胰岛素的敏感性，不仅提高降糖效果，又能减轻胰岛的负担，在这方面，格列美脲以其独特的优势明显优于其他磺脲类降糖药，它能直接激活一种特殊的酶，使胰岛素进入细胞内，增强胰岛素的信号传导；它又能增强细胞膜上葡萄糖转运子Ⅳ的表达，促使葡萄糖吸收到细胞被利用；它还能激活糖元和脂肪合成的关键酶，使葡萄糖转变为糖元及脂肪。这些众多的胰外作用大大增加了胰岛素的敏感性。所以用格列美脲只要分泌较少量的胰岛素就能达到较好的降糖效应。因此，我们又可以形象地称之为“节约型”的促胰岛素分泌剂。
第三，看它对心血管有无害处。格列美脲对心血管的磺脲类受体和钾通道不起作用。所以没有其他磺脲类药物对心血管的潜在不利影响，反之，格列美脲还有一定的抑制血小板活化聚集的作用，以及抗动脉粥样硬化斑块形成的作用，所以它对心血管有利无弊。
基于以上特点，磺脲类降糖药的新生代——格列美脲堪称为“一石多鸟”的降糖药。
但必须指出，要体现一种药物的预期效果，还要以药品的质量保证为前提，就格列美脲而言，市上有国外产品亚莫利，国内还有十多种格列美脲制剂，其药代动力学和药效学存在不同程度的差异，应当选用经过医学权威机构进行过多中心、双盲验证认可的产品，方属可信可靠。例如，国产格列美脲中商品名为“伊瑞”的品牌就是经过上海中华糖尿病学会组织全国多中心双盲验证后认可的产品。
眼下许多降糖药都有很多同类产品，医患双方都应遵循这个原则选用，以维护医方的声誉和患者的利益。
用磺脲类降糖药的注意事项
第一，任何口服降糖药都要在患者尚残存一定胰岛功能的基础上才能起效。所以用药前要通过有经验的专科医生对病情进行判断、必要的胰岛功能检测，作出适当的评估。如果血糖过高、病程过久，胰岛功能已濒临暂时或持久的衰竭，就应不失时机地注射胰岛素，或与胰岛素联合应用。胰岛素早打才可以少打乃至不打，晚打必将多打，甚至要终身打。据研究，得了糖尿病，胰岛细胞已凋亡50%（即50万个左右胰岛B细胞），一旦B细胞几乎全部凋亡，显然只能依赖注射胰岛素替代治疗了。此时再用任何磺脲类降糖药都将徒劳无功。
第二，糖尿病的发病机制十分复杂，存在明显的个体差异，同一病人不同阶段的病情也有所不同。近年来主张因人而异地选择不同降糖机理的药物联合应用，以达到1+1大于2的协同效用，并能减少用量，减少副作用。就格列美脲而言，根据不同病人合用二甲双胍或噻唑烷二酮类，或α-糖苷酶抑制剂，可收到事半功倍的效果；对于空腹血糖居高不下者，睡前皮下注射一剂中效胰岛素，使胰岛细胞“休眠”，早晨服一剂格列美脲，帮助胰岛B细胞恢复功能，即国外有人倡导的“一针一片”疗法，简便有效，也颇受推崇。
第三，治疗务必“达标”，以往治疗的最终目标是减少糖尿病的慢性并发症，减少伤残率，延长寿命。而新近还强调要保护及逆转胰岛细胞功能，这在血糖降低的目标值提出更严的标准，药物选择上提出更高的要求，糖尿病专家可为您提供有益的指导。
综上所述，格列美脲（伊瑞）“新”在以“开关”式的模式模拟生理的胰岛素分泌，“美”在有较强的胰外作用，增加胰岛素的敏感性，对心血管有益无害；而且每日只需服药一次，依从性好。所以它是一个“一石多鸟”、安全、方便、有效的降糖药。如与其他降糖药合理配伍，更能起到锦上添花的效果。
吴万龄上海交通大学附属第九人民医院内分泌科主任医师、教授
（作者每周二上午在第九人民医院，每周四上午在上海同仁医院，即仁济医院长宁区分院有特需门诊）