>>> 2007年第12期

跨越半个世纪的降糖药——二甲双胍

作者：吴万龄

　　据世界卫生组织统计，全球每年糖尿病新增患病人数约700万；每10秒钟就有一人因糖尿病并发症而死亡；到2007年全球糖尿病的医疗费用在2千亿到3千亿美元。为此，美国糖尿病协会（ADA）提出以下治疗目标：（1）更加严格地控制糖脂代谢紊乱。（2）提高胰岛素的敏感性。（3）保护并逆转胰岛功能。（4）防治糖尿病的心血管及微血管并发症。迄今，糖尿病还是一个终身性疾病，有何种药物能适应上述要求并可供长期使用呢？从循证医学（指有否权威的科学论断）和药物经济学（指是否价廉物美）论证，问世整整半个世纪的二甲双胍无疑是个中翘楚——
　　
　　偶然的发现 催生“胍”“胍”落地
　　
　　早在中世纪，人们发现一种叫山羊豆的植物可减少尿糖，后来才揭示它的有效成分是一种含有胍基的化合物，上世纪20年代便用胍类治疗糖尿病，但由于其肝毒性而昙花一现。直到上世纪50年代后期人工合成了苯乙、正丁和二甲3种双胍才付诸临床应用。
　　
　　此胍非彼胍 二甲双胍谱新章
　　
　　双胍类上市10多年后，发现可引起乳酸中毒，但主要见于苯乙双胍。1970年美国UGDP发表了一项联合研究，认为双胍类使冠心病的病死率增高，迫使美国食品药物管理局（FDA）下令禁用苯乙双胍，1957年首先进入临床的二甲双胍虽继续在一些国家使用，但也遭到冷落。后经反复评议，指出UGDP的设计存在问题，遂否定其结论。而且实践证明，二甲双胍不同于苯乙双胍，不易引起乳酸中毒，对心血管并发症还显示出许多益处，于是对含冤二十多年的二甲双胍重新作了审慎的观察和评价。
　　
　　老药焕青春 喜得权威论证
　　
　　1997年英国发布了23个研究中心长达20年堪称里程碑的UKPDS研究，彻底宣告了二甲双胍的新生。UKPDS及其后续研究证明，二甲双胍不仅能有效地降糖，而且能降低心血管、肾脏和视网膜等微血管的并发症。这是缘于它尚有以下额外的作用：调脂、抗血凝、降低非酶糖化、氧化应激和血管炎症反应，保护血管内皮细胞。这个迷人的面纱，终于在上世纪末到本世纪初揭开了它分子作用的靶点，即抑制细胞浆膜蛋白C和激活细胞的能量感受器——腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），从而增强胰岛素的敏感性，有效调节糖、脂和蛋白质的代谢，发挥多重功效。因为二甲双胍虽可经无氧酵解产生乳酸，但又能促使乳酸的氧化清除，故很少有苯乙双胍引起乳酸中毒的副作用。
　　2002年美国一项糖尿病预防的DPP及其后续研究，又证实了二甲双胍能阻抑糖耐量减退者发展为糖尿病，并增加代谢综合征的缓解率。2004年继欧盟后，中美等国批准它用于10岁以上青少年糖尿病。此外，还可用于多囊卵巢综合征等具有胰岛素抵抗、代谢综合征的其他疾病。
　　半个世纪，尤其是上世纪80年代以来有关二甲双胍科学性、权威性和时效性的文献有四千多篇，遂导致国际糖尿病联盟（2005年）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）/ADA（2006年）提出了2型糖尿病治疗的新理念和新规范：以二甲双胍作为起始治疗，不管胖与不胖均应以它作为一线用药，贯穿糖尿病的全程，按需加用其他降糖药；强化胰岛素+二甲双胍±格列酮类作为最终选择。
　　
　　使用抓要点 疗效安全有保证
　　
　　一、防范不良反应。（1）5%〜20%有胃肠道反应，为减少此反应宜小量开始，缓慢加量，并在餐时服药，若一日2次，每次0.5克可以耐受，则可逐步增加至一日1.5〜2克，分次口服，单次剂量不宜低于0.5克，因为该药的疗效与剂量成正相关。（2）为防范乳酸中毒，以下情况宜列为禁忌：肾功能不全；非酒精性脂肪肝以外的肝功能不全；心肺功能不全的缺氧患者；酗酒；孕妇。老年患者用量每日不宜大于1克，以策安全。
　　二、单用二甲双胍未能理想达标或不能耐受较大剂量者，以及胰岛功能明显不足者，需在专科医师指导下加用其他药物联合治疗，以增强疗效、减少药物的副作用及继发性失效。
　　三、鉴于胰岛功能缺陷是糖尿病发生的决定因素，近年来主张早期可加用胰岛素作强化治疗。
　　［作者每周二上午在上海第九人民医院有特需门诊，每周四上午在仁济医院分院（上海同仁医院）有特需门诊］