>>> 2007年第12期

跨越半个世纪的降糖药——二甲双胍

作者:吴万龄




  据世界卫生组织统计,全球每年糖尿病新增患病人数约700万;每10秒钟就有一人因糖尿病并发症而死亡;到2007年全球糖尿病的医疗费用在2千亿到3千亿美元。为此,美国糖尿病协会(ADA)提出以下治疗目标:(1)更加严格地控制糖脂代谢紊乱。(2)提高胰岛素的敏感性。(3)保护并逆转胰岛功能。(4)防治糖尿病的心血管及微血管并发症。迄今,糖尿病还是一个终身性疾病,有何种药物能适应上述要求并可供长期使用呢?从循证医学(指有否权威的科学论断)和药物经济学(指是否价廉物美)论证,问世整整半个世纪的二甲双胍无疑是个中翘楚——
  
  偶然的发现 催生“胍”“胍”落地
  
  早在中世纪,人们发现一种叫山羊豆的植物可减少尿糖,后来才揭示它的有效成分是一种含有胍基的化合物,上世纪20年代便用胍类治疗糖尿病,但由于其肝毒性而昙花一现。直到上世纪50年代后期人工合成了苯乙、正丁和二甲3种双胍才付诸临床应用。
  
  此胍非彼胍 二甲双胍谱新章
  
  双胍类上市10多年后,发现可引起乳酸中毒,但主要见于苯乙双胍。1970年美国UGDP发表了一项联合研究,认为双胍类使冠心病的病死率增高,迫使美国食品药物管理局(FDA)下令禁用苯乙双胍,1957年首先进入临床的二甲双胍虽继续在一些国家使用,但也遭到冷落。后经反复评议,指出UGDP的设计存在问题,遂否定其结论。而且实践证明,二甲双胍不同于苯乙双胍,不易引起乳酸中毒,对心血管并发症还显示出许多益处,于是对含冤二十多年的二甲双胍重新作了审慎的观察和评价。
  
  老药焕青春 喜得权威论证
  
  1997年英国发布了23个研究中心长达20年堪称里程碑的UKPDS研究,彻底宣告了二甲双胍的新生。UKPDS及其后续研究证明,二甲双胍不仅能有效地降糖,而且能降低心血管、肾脏和视网膜等微血管的并发症。这是缘于它尚有以下额外的作用:调脂、抗血凝、降低非酶糖化、氧化应激和血管炎症反应,保护血管内皮细胞。这个迷人的面纱,终于在上世纪末到本世纪初揭开了它分子作用的靶点,即抑制细胞浆膜蛋白C和激活细胞的能量感受器——腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),从而增强胰岛素的敏感性,有效调节糖、脂和蛋白质的代谢,发挥多重功效。因为二甲双胍虽可经无氧酵解产生乳酸,但又能促使乳酸的氧化清除,故很少有苯乙双胍引起乳酸中毒的副作用。
  2002年美国一项糖尿病预防的DPP及其后续研究,又证实了二甲双胍能阻抑糖耐量减退者发展为糖尿病,并增加代谢综合征的缓解率。2004年继欧盟后,中美等国批准它用于10岁以上青少年糖尿病。此外,还可用于多囊卵巢综合征等具有胰岛素抵抗、代谢综合征的其他疾病。
  半个世纪,尤其是上世纪80年代以来有关二甲双胍科学性、权威性和时效性的文献有四千多篇,遂导致国际糖尿病联盟(2005年)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)/ADA(2006年)提出了2型糖尿病治疗的新理念和新规范:以二甲双胍作为起始治疗,不管胖与不胖均应以它作为一线用药,贯穿糖尿病的全程,按需加用其他降糖药;强化胰岛素+二甲双胍±格列酮类作为最终选择。
  
  使用抓要点 疗效安全有保证
  
  一、防范不良反应。(1)5%〜20%有胃肠道反应,为减少此反应宜小量开始,缓慢加量,并在餐时服药,若一日2次,每次0.5克可以耐受,则可逐步增加至一日1.5〜2克,分次口服,单次剂量不宜低于0.5克,因为该药的疗效与剂量成正相关。(2)为防范乳酸中毒,以下情况宜列为禁忌:肾功能不全;非酒精性脂肪肝以外的肝功能不全;心肺功能不全的缺氧患者;酗酒;孕妇。老年患者用量每日不宜大于1克,以策安全。
  二、单用二甲双胍未能理想达标或不能耐受较大剂量者,以及胰岛功能明显不足者,需在专科医师指导下加用其他药物联合治疗,以增强疗效、减少药物的副作用及继发性失效。
  三、鉴于胰岛功能缺陷是糖尿病发生的决定因素,近年来主张早期可加用胰岛素作强化治疗。
  [作者每周二上午在上海第九人民医院有特需门诊,每周四上午在仁济医院分院(上海同仁医院)有特需门诊]