>>> 2007年第12期
“基因靶向药物”带给人类希望
作者：陈 洁
近日来，“基因”一词再次隆重出现在公众媒体上——
2007年12月10日，本年度诺贝尔生理学或医学奖将颁发给卡佩基教授等三名来自英美的科学家，他们因数十年来对于“基因靶向”技术的研究将共同分享1 000万瑞典克朗的奖金（约价值140万美元）。对于大多数人来说，“基因靶向”仍然是一个陌生的概念。
什么是基因靶向
1977年， 美国犹他大学分子遗传实验室里，年仅40岁的卡佩基习惯性地把一系列设想用铅笔“涂鸦”到纸上。伟大的人往往有着超越常人、跨越时代的“想象力”，而且往往在日后被科学证实。当时的他认为人体有数万个基因，重大疾病如癌症、高血压、糖尿病等的发生，就是由于某个基因发生了变化。卡佩基设想，如果能准确地找到发生变化的基因，再有针对性地将这部分基因“敲除”，就可以治愈各种顽症。卡佩基在小白鼠身上做起实验，1989年，第一只“基因敲除小鼠”诞生。
目前，临床医学所采用的基因靶向治疗技术，就是在卡佩基这个研究的基础上发展起来的。 主要应用在抗癌领域， 癌症临床治疗上逐渐将“基因靶向药物”作为二线用药。
中科院北京基因组研究所副所长于军教授介绍说，“基因靶向药物”这个词语容易让人误解，其实这类药物并不是直接“敲除”相关基因，目前在人体还未实现“基因敲除”，而是针对一些与突变基因相关的酶、蛋白质、受体等所设计的药物。
首个基因靶向药物的诞生
长久以来，人类治疗癌症的疗法不外乎外科手术切除、使用细胞毒性药物、放射治疗等。这些办法，都是 “机关枪扫射式”，不仅杀死癌细胞，也会在一定程度上伤害正常细胞。癌症患者往往不是死于肿瘤本身，而是经治疗后体质过于衰弱最终不堪一击。因此，早有医学专家期望能有专门瞄准癌细胞的药物，才能使个体性、差异化的癌症治疗成为可能。于是，“靶向药物”成为多年来医药企业研发的重点。
有位肿瘤学教授形象地将肿瘤比作汽车，汽车的发动需要很多部件同时工作，癌细胞也一样，它的生长中有很多关键的“节点”，例如一些酶、蛋白质、受体等；靶向治疗的药物，就是找准了癌细胞生长中的这些“零件”来打击，以此来阻断癌细胞的生长。把目标找准了，靶向治疗不会伤及人体其他正常组织，所以患者不会有那么多的痛苦和并发症。
1989年，瑞士诺华公司成功地研发出治疗慢性脊髓性白血病(CML) 的橘色药丸格列卫 （GLEEVEC），将抗癌药物带上了一个前所未有的领域。
白血病，又被叫做血癌，骨髓产生大量异常的白细胞，抑制正常白细胞的生成。正常人每立方微米血液中有4000〜10 000个白细胞，而白血病病人可增加到40 000至70 000。慢性髓性白血病(CML) 是白血病的一种。在20世纪60年代，美国宾夕法尼亚大学药学院的两位博士注意到CML病人的22号染色体常比普通人短了一截。1973年，芝加哥大学的一名博士发现这是因为22号染色体与9号染色体上各有一段错位，使22号染色体变短，其上形成了一个致癌基因BCR-ABL。这是确定某种特定的基因变化与癌症相关的第一个证据。1983年到上世纪80年代末，美国麻省怀特合德生物医药研究所的两名科学家研究发现，BCR-ABL致癌基因导致血细胞中形成一种异常的激酶和蛋白，这种激酶使调控细胞复制的信号传导途径一直处于活跃状态，从而源源不断地产生更多的异常白细胞，形成CML病症。 这就可以得出结论，只要抑制激酶，CML就能够被控制。
格列卫便因此诞生了！临床观察，治疗效率提高，副作用大大减小，95%的服药病人在1〜3个月之后就可见到药效，癌细胞减少，血细胞数目可回到正常值。
这为人们最终攻克癌症鼓舞了士气！
基因靶向药物疗效各异
但是并非所有的癌症都能像CML找到如此透彻的分子机理，目前已经研制的基因靶向药物也只是基于少数一些已发现的肿瘤生长机制。
肺癌是一种高发癌，也是死亡率很高的癌症。有了基因靶向药物治疗后，在许多晚期肺癌患者身上产生了奇迹，部分原本被判“死刑”的病人居然又精神地活了五年，有人的肿瘤灶在CT片上逐渐缩小了。
另外还有乳腺癌、肝癌、肠癌等也有此类药物应用。 但并非所有患者对这些药物都敏感，疗效各有差异，而且大部分药物需在严格的适应证范围内使用。
比如治疗乳腺癌患者的赫塞汀，必须先准确确诊患者体内的癌细胞HER2受体阳性，才能达到最佳效果。又如对抗肺癌的吉非替尼，符合“东方人、腺癌、女性和无吸烟史”的患者使用疗效最佳。
另外，基因靶向药物价格比较昂贵；而且部分患者在使用治疗药物到一定阶段后，肿瘤还是会复发，复发后，再使用同类药物可能会无效。
对于这些问题，医学界以及相关机构、部门仍在不断努力中。期望在不久的将来，一种基因靶向药物不仅可以治疗一种癌症，还有望针对相同原因治疗多种癌症。
基因靶向技术也将不仅仅用在抗癌，随着对人类基因有更多认识后将进入其他疾病治疗的领域，比如艾滋病、帕金森病等目前医学上的疑难病，将造福于更多的人！
【后记】记者在采访中忍不住提出困惑：为什么现代人有那么多复杂难治的疾病，是由于基因突变吗？中科院北京基因组研究所副所长于军教授说，2万年前，地球上仅500万人口，现代人类与当时的人相比，基因变化不大，这么多年人类一直适应的是“饥饿中不断觅食”的生活状态，然而近百年来人们的生活方式变得“高摄入、低代谢”，基因“跟不上”这种变化，因此表现出种种“缺陷”，成为疾病发生的先天条件。现在的研究已经能够检测出一个人所有的基因片段，找出变异与缺陷，估计出可能发生的疾病。只是目前检测一个人全部的基因费用还较昂贵。
“基因”的起源
大约140年前，欧洲有个叫孟德尔的修道院院长，在修道院的菜园子里种植豌豆。孟德尔院长极富科学实验精神，他好奇地把红色花的豌豆与白色花的豌豆进行杂交，看看会开出什么样的花朵。结果，他发现了一些有规律的现象，他把造成这种规律现象的因素命名为“基因”。就这样，探索生命遗传秘密的科学就从孟德尔的修道院里开始了。
基因：即细胞核内DNA分子上含特定遗传信息的核苷酸序列的总称,是遗传物质的最小功能单位。