>>> 2002年第10期
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎４问
作者：顾同进
答：(1)最适于拉米夫定治疗的慢性乙肝：应有乙肝病毒复制指标阳性，即乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、HBeAg、乙肝病毒核心抗体(抗HBc)阳性(即“大三阳”)，和HBV-DNA阳性，并且血清ALT(丙氨酸氨基转移酶)增高。临床研究发现，治疗前丙氨酸氨基转移酶(ALT)愈高(大于或等于2~5倍正常值的上限)，拉米夫定治疗的效果愈好。
(2)亦可考虑拉米夫定治疗的慢性乙肝：不是“大三阳”而是“小三阳”(HBsAg、抗HBe、抗HBc阳性)，但HBV-DNA应是阳性，且有血清ALT增高，或肝组织学示有坏死性炎症活动；慢性乙肝伴有肝硬化(代偿期)，且有乙肝病毒复制指标阳性者。以上病人曾作α-干扰素治疗失败者亦可以拉米夫定治疗。
(3)尚在研究观察适于拉米夫定治疗的慢性乙肝：有以上阳性指标的儿童期慢性乙肝(3~12岁)和慢乙肝合并失代偿的肝硬化病人；无症状乙肝病毒携带者，肝活检示有活动性肝炎，伴有乙肝病毒复制指标阳性，或有肝癌家族史，偶而有过血清ALT不正常者。
2.问：拉米夫定治疗慢乙肝的用药剂量、疗程、不良反应如何？
答：经研究一致认为我国成人的拉米夫定用药量，每日1次服用100毫克，已能取得甚为满意的疗效；儿童以每日3毫克/公斤一次口服，已可获得相当成人每日服用100毫克的疗效。如有肾功能不全者，可按血清肌酐清除率(Ccr)调整剂量。目前大家多认为疗程不少于1年，即使已有HBeAg/抗HBe血清转换，但总疗程也不应少于1年；又有研究者观察到应用拉米夫定治疗已1年的病人，如延长至2年，可获得持久的HBV-DNA抑制和血清ALT正常化，且使HBeAg的阴转率，从1年治疗时的17%提高到27%，因此提出拉米夫定治疗慢乙肝的疗程以2年更为适宜。但如治疗1年无效者，应停止治疗。拉米夫定的不良反应轻微，即使治疗2年以上，也无明显不良反应。偶有报道可有轻度贫血、白细胞和血小板减少，肌无力，血清肌酸激酶、ALT、胆红质、淀粉酶轻度增高，也可有恶心、低血糖和肌痛等，但大多不影响继续用药。
3.问：在拉米夫定治疗过程中怎样随访观察？
答：拉米夫定治疗慢乙肝的目标是使乙肝病毒复制标志受到控制，肝功能试验恢复正常。达到显效的指标应是HBV-DNA转阴、HBeAg转阴、HBeAg/抗HBe血清转换；同时肝功能试验中的血清转氨酶、胆红质、白蛋白、凝血酶元时间恢复正常；临床症状改善。如以上指标中的HBeAg/抗HBe血清转换未达到，只能称有效。为了知道以上情况，在治疗过程中应每月做1次肝功能试验，好转后可延长间隔；HBeAg、抗HBe、HBV-DNA每3个月检查1次，HBsAg每年检查1次；外周血象的血色素、白细胞、血小板每月检查1次，如2~3次一直为正常，则可延长间隔；随时注意不良反应。治疗结束后，应继续观察，看有没有停药后复发。
4.问：拉米夫定停药后会不会复发？
答：(1)难以完全清除乙肝病毒，停药后易复发。为了防止停药后复发，大家认为延长疗程或可减少复发，因此疗程应为1~2年或更长。如复发，再以拉米夫定治疗，往往仍有效。目前公认，停药应在HBeAg/抗HBe血清转换后继续用药3~6个月，经复查仍为血清转换，才可停药，总疗程不少于1年。
(2)常引起乙肝病毒变异，产生耐药性。变异的表现为HBV-DNA由阴性又转阳性，血清ALT又升高，这种变异发生的时间早者用药半年，迟者几年以后。有报道用药1年中耐药性的发生率为10%~25%，随着用药时间的延长，耐药者也增多。若服用拉米夫定6个月以上，ALT升高，HBV-DNA阳性或滴度增加，应考虑乙肝病毒有变异的可能。变异的乙肝病毒对拉米夫定的敏感性降低，但继续用药，有时仍有效。但如果ALT高于正常高值的5倍以上，且有肝功能恶化，应停用拉米夫定，同时还应寻找能使肝病加剧的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他药物等，还有当心有否其他型肝炎病毒感染，或并发肝细胞癌等。如确系乙肝病毒变异所致，可换用其他抗病毒药(如泛昔洛韦)，并加强护肝治疗。