>>> 2004年第2期
聚焦乙肝治疗前沿
作者：郑容梅
他们的遭遇，并不是个例，而是我国广大乙肝患者及乙肝病毒携带者遭遇的缩影。乙肝患者在背负生理和精神煎熬的同时，他们在不断地寻找：对付乙肝究竟哪种方法好？现在有没有让人振奋的治疗方案和新药物？
带着这些广大乙肝患者十分关注的问题，记者特采访了我国著名的病毒性肝炎防治专家、上海市肝病研究中心主任瞿瑶教授。
记者：关注传媒广告，我们不难看到很多关于乙肝治疗的所谓新进展、新技术、新突破的介绍，令人眼花缭乱。请问瞿教授，在治疗慢性乙肝方面，国内外究竟有哪些新进展、新突破？
瞿瑶：对慢性乙型肝炎的治疗，总体上看进展是有，但“突破”还谈不上。2003年4月，一个具有“里程碑”意义的概念被提出，那就是“病毒清除定义”。
要消灭敌人，首先要发现敌人。消灭病毒的道理也是一样。
“病毒清除定义”提出，若要知道病人体内的病毒是否完全被清除，必需有相当精确、标准的血清检测乙肝病毒核酸（HBV DNA）的方法。对于慢性乙肝病毒，需要我们的检测技术能达到1copy/ml水平（1毫升血清能检测到1考贝单位核酸病毒），利用这个标准来检测患者的血清，如果达到血清中没有该核酸病毒，就代表乙肝病毒已从肝脏中彻底清除。这才算是真正的治愈。
可是，目前我国血清检测乙肝病毒核酸的水平，仍停留在100～500copies/ml的水平，其以下尚不能测出。也就是说，对于一些病毒是否存在，我们还无法测得。正因为这个缘故，那些我们无法知晓的病毒，就成为治疗后又复发的祸源。
记者：有媒体报道说，现已成功研制出治疗性乙肝疫苗。请介绍一下治疗性乙肝疫苗的基本情况，它与预防性疫苗区别在哪里？
瞿瑶：治疗性乙肝疫苗，是一种特异性免疫治疗方法，包括乙肝病毒核酸疫苗、多肽疫苗、HBsAg复合物疫苗及HBsAg蛋白疫苗等。有的尚处于研制阶段。
核酸疫苗是现代疫苗研究的新热点。它不仅可以诱导HBsAg保护性抗体（抗HBs）的产生，还可以同时诱导特异的细胞免疫，这就兼备了预防和治疗作用。要指出的是，作为抗病毒治疗，疫苗不一定是首选，只有当出现微生物持续性感染，既需要使用抗病毒药物，又需要提高机体免疫应答反应药物时，才选用。
要说治疗性疫苗与预防性疫苗两者有什么区别，在我看来，只是使用目的与使用方法上有所不同。从使用目的讲，顾名思义，前者主要用于治疗，后者主要用于预防。从使用方法讲，剂量不同，作用就不同。如使用小剂量（5～10微克）的HBsAg蛋白疫苗，可诱导体液免疫应答，产生保护性抗体，用于预防乙型肝炎；而使用较大剂量（40～60微克），则可诱导细胞免疫应答，有助于机体清除病毒。
记者：治疗乙肝最关键的是什么呢？
瞿瑶：在具体操作中，我的体会是，选择最佳抗病毒时机很关键。时机选对了，再加上合适的方案，疗效自然会达到目前最好的效果。
1997年有关专家提出，按乙型肝炎病毒感染过程的三期划分来制定治疗方案，即：高复制的免疫耐受期，中、低复制的免疫清除期，和无复制的残余整合期。
抗病毒治疗要想取得较好疗效，最好是选择患者处于免疫清除期。因为当患者处于这个时期，即血清ALT（转氨酶）水平升高时，说明患者的自身免疫功能正在发挥清除乙肝病毒的作用。如果此时再用上抗病毒药物或免疫调节剂，来个“里应外合”战术，则往往会收到“事半功倍”的疗效。
记者：那么在临床的治疗中，乙肝患者有没有意识到并抓住这个关键时期呢？
瞿瑶：对乙肝患者来说，这恰恰是一个很大的认识误区，甚至算是盲点。临床上我常遇到这样一些患者及患者家属，他们一看到HBeAg或HBV DNA阳性，知道病毒在复制并有传染性，就不管是不是最佳时机，硬要求医生给予抗病毒治疗。对于这些患者，总要花很多时间对他们做说服解释工作。当然，并不是每位医生都能耐心负责，有的图省事，有的另有缘故，往往不顾病人无知，就答应给予抗病毒治疗。其治疗结果，当然多以失败告终。
记者：刚才话题中，您提到了“合适方案”。什么是合适的方案？目前常用的方案有哪些？
瞿瑶：合适的方案，就是根据患者自身的一些情况，因人而异而制定的方案。
目前常用的方案是以干扰素-α或(和)拉米夫定为核心药物，联合、序贯其他类型的抗乙肝病毒药物：如干扰素与拉米夫定的联合使用；干扰素与泛昔洛韦的联合治疗；拉米夫定与泛昔洛韦联合治疗；干扰素与免疫调节剂的联合治疗等。这些都是两种药物联合应用，我们常称为“二联疗法”。
这些方案往往显示出了联合或序贯疗法的优越性，疗效高，可靠、放心，这是经过国内外的实验及大量病例验证得出的结果。
记者：现在有些医院提到了“三结合方案”抗HBV治疗。请问什么是“三结合方案”？
瞿瑶：“三结合”即：免疫疗法与抗病毒药物相结合；特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗相结合；促进树突状细胞（DC）与T细胞功能的药物相结合。
该方案的免疫疗法，既包括了能产生特异性细胞免疫应答的治疗性乙肝疫苗（剂量为40～60微克），又包括了胸腺肽α1等，能产生非特异性的免疫作用，从而促进T细胞免疫功能，这就有可能打破免疫耐受状态，有利于抗病毒药物提高清除HBV的疗效。故认为此种方案较为可取。
这是抗病毒治疗的新认识和新进展，为临床广为存在的此类患者开拓了一条治疗新路。
记者：好的方法有了，现在是否又开发出治疗乙肝的新药物？
瞿瑶：有。如国内刚上市的长效干扰素，国外上市、国内即将上市的阿地福韦，国内外刚刚同时开始上二期临床的左旋脱氧胸腺嘧啶核苷。这些都比目前广泛应用的干扰素、拉米夫定好。其他的还有恩替卡韦、依曲西他平等，正在临床考核中。
在这里我要重点提一提长效干扰素。它是由聚乙二醇分别与干扰素-α2a或α2b交联产生的新药。聚乙二醇与干扰素结合后，不影响干扰素的活性，并能保护干扰素不被持续产生的酶水解，延缓干扰素失活；干扰素被聚乙二醇包裹后，还能降低免疫原性，从而使干扰素抗体产生率减小，这样聚乙二醇化的干扰素-α（PEG-IFN）在人体内的消除率下降，使得在人体内存留的时间更长。据国外报道，派罗欣对难治性慢乙肝患者比拉米夫定更有效。
将上市的阿地福韦，实验提示对难治性慢乙肝抗HBV治疗安全有效。恩替卡韦是处于临床试验后期的药物，其活性不受拉米夫定耐药的影响。而依曲西他平则有可能成为最佳的抗HBV核苷类似物抑制剂。左旋脱氧胸腺嘧啶核苷也被看好，是高度选择性、特异性强的HBV抑制剂。
记者：目前国内外，在治疗乙肝上有无新的构思或研究方向？
瞿瑶：有，大致有四个方面：（1）发展安全有效、副作用小、不易产生耐药性的药物；（2）开发有效的免疫治疗方案；（3）将“三结合”治疗方案进一步深化研究；（4）制定联合开展个体化和连续序贯的治疗方案。
专家简介：瞿瑶，上海长征医院感染科教授、主任医师，从事传染病临床、科研、教学工作近40年，长期致力于慢性肝病的防治研究，发表论文20多篇，参编论著10余部。先后获上海市科技进步二等奖1项，1996南斯拉夫国际博览会荣誉奖1项。现任上海市肝病研究中心主任、上海市中西医结合学会肝病专业委员会委员等。擅长中西医结合抗肝炎病毒治疗。