>>> 2004年第4期
“乙肝首选药”贺普丁到底还能用吗
作者：赵 黑
自从有媒体对贺普丁的安全性提出质疑之后，编辑部收到了大量读者来信来电，以上那些疑问和恐慌情绪频频出现在字里行间。贺普丁，这种曾经被誉为“乙肝治疗史上的突破性革命”的药物，究竟怎么了？
2003年，由我国自行研制的治疗性乙肝疫苗问世。这意味着今后我国将可能采用该治疗性疫苗和抗病毒相结合的方法来治疗乙肝，此举将大大提高乙肝的治愈率。这在乙肝病毒携带者达1.3亿的中国，无疑是一个振奋人心的消息。对于患乙肝的朋友来说，2003年似乎是利好的一年。
然而就在时间将要跨入2004年的时候，南方某知名大报以较大的篇幅刊登的一篇文章却令这些乙肝患者的好心情没能持续太久。文章报道了一名在读的医学博士使用贺普丁治疗其自身的乙肝，并最终致死的的事件。
一石激起千层浪。文章见报后立即有读者与本刊编辑部联系。他们或是打电话，或是来信，纷纷询问道：“贺普丁不是乙肝治疗的首选药吗，为什么会出现这样的情况呢？”为此，本刊记者专程采访了复旦大学华山医院传染病科主任翁心华教授和第三军医大学附属西南医院感染病专科分院院长王宇明教授，请他们来回答这些读者的疑问。
一场没有赢家的官司
在那名身患乙肝的年轻医学博士离开人世后两年，他的家人把贺普丁的生产厂家以及销售公司推上了被告席。
根据那家南方报纸的报道，在2000年连续使用贺普丁后，这名身患乙肝的医学博士出现了头晕、恶心以及呕吐等一系列的不良反应。不过，因为该药说明书上写着“患者对本品有很好的耐受性，常见的不良反应有上呼吸道感染样症状，头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解”的字样，使得这名医学博士并没有停药。
另一个不敢停药的原因源于说明书上的另一句话：“少数患者停用本品，肝炎病情可能加重”。在犹豫中医学博士继续使用着贺普丁，而病情也继续加重；在收到医院的病危通知书后，经过专家们的几番争论，病人终于停止使用贺普丁。但为时已晚，年轻的医学博士终于因为肝功能衰竭、上消化道大出血而与世长辞。
死者的哥哥同样是一名医学博士。经过长期的材料收集，这个年轻人认为：贺普丁的生产厂商在药品说明书中隐瞒了贺普丁可能出现的严重不良反应，以至于患者乃至医生在贺普丁的使用上更容易陷入一些误区。
2003年9月，成都市中级人民法院已经两次开庭审理此案。至今，第三次开庭的时间尚未确定，案件最后的结果也尚无定论。可以肯定的是，无论案件的结局如何，这场官司都不会有真正意义上的赢家。年轻的医学博士已经不能复生，而全国仍有50余万慢性乙肝患者正在服用贺普丁。这些慢性乙肝患者以及数以亿计的乙肝病毒携带者和他们的家属更加关心的是：以后还能放心的使用贺普丁吗？
关于贺普丁的几个问题
1.贺普丁是什么药物
广大的患乙肝的朋友对贺普丁这种药物恐怕早已经耳熟能详，但是对于普通民众而言，除了或多或少知道贺普丁可以用来治疗乙肝外，可能未必很清楚地了解贺普丁是怎样的一种药物。对此，王宇明教授解释说：“贺普丁是核苷类抗病毒药物拉米夫定在中国的商品名（为了阅读方便，以下统一使用拉米夫定的商品名贺普丁），是第一个经美国食品药品管理局（FDA）和中国食品药品监督管理局（SFDA）批准的口服抗乙肝病毒药物。通过体外实验、国内外广泛的临床试验和上市后认证，贺普丁被证实疗效确切，耐受性好，便于服用（口服），且一般病人在经济上尚可承受。”
翁心华教授补充说：“这种药物于1998年12月在中国被授予一类新药，1999下半年我国国家药品监督管理局正式批准该药在中国销售，主要用于治疗慢性乙型肝炎。自2000年以来，它一直被列在《中国国家基本药物目录》中。目前贺普丁在全球80多个国家合法注册并被广泛应用，成千上万的慢性乙肝患者从贺普丁治疗中获益，许许多多患者的生命得到了延长和挽救。”
王教授指出：在全球乙肝治疗领域最具医学权威的亚太区的专家共识及美国肝病学会专家共识等治疗指南中，贺普丁一直是公认的慢性乙型肝炎一线治疗药物之一。
2、贺普丁的问世，为什么被认为是“治疗乙肝的突破性革命”，并成为很多人眼里治疗乙肝的首选药物？它在乙肝的治疗中发挥了什么作用？
在贺普丁问世之后，很快被认为是“治疗乙肝的突破性革命”。这是为什么呢？王宇明教授说：“在过去，乙型肝炎的治疗方法主要是对症治疗，以保肝和降转氨酶（丙氨酸氨基转移酶，英文缩写ALT）为主。但是这些治疗不能针对乙肝病毒，故以后仍反复发作，容易形成‘肝炎-肝硬化-肝癌’三部曲。”
“随着医学的发展，慢性乙肝的治疗已经到了对因治疗即抗病毒治疗的时代。在最近的10年里，只有2种全球公认的治疗慢性乙型肝炎的有效方法，一种是α-干扰素治疗，另一种就是以贺普丁为代表的核苷类药物。”
“乙肝病毒的‘传宗接代’靠的是病毒自身的复制，而病毒复制的关键在于病毒自身的遗传物质。在这些遗传物质中，有一种非常重要的物质叫做脱氧胞嘧啶核苷（dCTP）。贺普丁的抗病毒机制正是用药物自身的核苷类似物来取代病毒遗传物质中的脱氧胞嘧啶核苷，来达到干扰病毒遗传物质合成的目的。用通俗的话来讲就是‘以次充好’，从而使乙肝病毒不能复制下去。”
翁心华教授表示：临床试验数据表明用贺普丁治疗一年以上能持续抑制乙肝病毒，使多数病人的乙肝病毒核酸（HBV-DNA）阴转，转氨酶恢复正常，但乙肝病毒e抗原（HbeAg）转阴作用不够突出，其血清转换率仅约17％。不过，随着治疗时间延长，乙肝e抗原血清转换率可逐渐增高。长期研究表明，乙肝e抗原血清转换率从治疗1年后的17％提高到治疗3年后的40％，且大部分可稳定存在。通过肝组织学研究发现，贺普丁可显著改善肝脏炎症，阻止或减慢肝纤维化的发展，并可延缓疾病进展，降低乙肝相关并发症和肝癌的发生率。
通过在中国和世界其他国家广泛的临床认证，贺普丁被证实疗效确切，安全性高，便于服用（口服），而且一般病人经济上尚可承受（比α-干扰素治疗便宜得多）。故而，贺普丁的问世被称为是“治疗乙肝的突破性革命”。
不过，王宇明教授特别指出：由于迄今对乙肝病毒尚无类似抗生素治疗细菌感染那样的特效药，所以虽然贺普丁治疗慢性乙肝显示了良好疗效，但我们对“治疗乙肝的突破性革命”不能理解为乙肝治疗获得了完全突破和成功。而称“慢性乙肝已被攻克”尚言之过早。
3、贺普丁的主要适应证是什么，哪些人、什么情况下可用贺普丁，怎么用，用多长时间？
王宇明教授介绍道：根据贺普丁的说明书和《2003年拉米夫丁临床应用专家共识》（以下简称《专家共识》），贺普丁适用于转氨酶升高和病毒复制活跃的、肝脏有代偿功能的成年慢性乙型肝炎患者。不过，具体治疗方案需要视病人病情的不同由专科医生诊断后确定。随着国际上有关研究发展，贺普丁的适应证已扩大到儿童、重症肝炎及失代偿性肝硬化及伴免疫缺陷的慢性乙肝患者。
翁心华教授指出：贺普丁的成人标准用法为每日1次，每次100毫克（即1粒）。疗程一般为1年，但欲较为彻底地抑制病毒，避免复发，达到完全应答（即ALT正常，HBeAg及HBV-DNA阴转）尚须继续巩固半年，故实际应用常达2～3个疗程以上。
4、贺普丁可能引起哪些不良反应，哪些人需要慎用贺普丁，孕妇、儿童乙肝患者能服用贺普丁吗？
两位专家表示：国内外的临床试验和上市后使用经验表明，多数患者对贺普丁有良好的耐受性。最常见的不良事件为不适和乏力、呼吸道症状、头痛、腹部不适和疼痛、恶心、呕吐和腹泻。在众多的临床试验中，不良事件的发生率在贺普丁组和服安慰剂组的病人中都相似，说明该药副反应很小。不过，以下几种症状均不是贺普丁的最佳适应证，最好不使用贺普丁。
慢性无症状乙肝病毒携带者
此类人群多数转氨酶正常，没有症状。此时不管有无病毒复制指标（“大三阳”或“小三阳”），都不宜服用贺普丁。原因是贺普丁对无肝功能损害和无临床症状的乙肝病毒携带者并无疗效，一旦服用后便不能随意停药，如停药会立即反弹。因此，除非经肝穿刺肝活检证实有慢性肝炎病理改变，否则不能用贺普丁治疗慢性无症状乙肝病毒携带者。
两位专家特别指出：目前，慢性无症状乙肝病毒携带者服用贺普丁的现象相当普遍。这样既浪费了药物，又浪费了钱财，非常划不来。
急性重型肝炎或急性肝衰竭
这类病人病情危重、来势凶猛，此时对病人生命的最大威胁是肝功能衰竭。因此，此时应该采取的主要措施并不是抑制病毒的复制，甚至有的病人并无病毒复制指标。依据“缓则治其本，急则治其标”的原则，这时最重要的是支持疗法，如输入新鲜血浆、白蛋白、人工肝支持疗法等。
慢性乙肝的急性发作
如果转氨酶大于正常值上限10倍以上、有明显黄疸，或血清胆红素大于85.5微摩尔／升，则暂时不宜服用贺普丁或其他抗病毒药，而应以护肝、退黄、降酶治疗为主，待病情缓解后才可给予贺普丁。尽管贺普丁不像干扰素那样对免疫功能有强烈影响，但在肝炎急性发作期，为防止免疫损伤，不用是上策。
患慢性乙肝后妊娠或妊娠后感染乙肝
以上两种情况的孕妇都不应使用贺普丁，其主要原因是目前贺普丁对胎儿的影响尚未明了。虽然已有初步临床验证证实孕妇服用贺普丁也是安全的，但该适应证未被批准，因此仍不可使用。
儿童乙肝患者
贺普丁治疗儿童慢性乙型肝炎目前已经美国被FDA批准。最新的“亚太共识”也提出贺普丁可用于治疗儿童慢性乙型肝炎。根据国内贺普丁治疗12～16岁的慢性乙型肝炎患者的四期临床研究，其疗效与成年患者相似。另外，国内对贺普丁治疗12岁以下儿童慢性乙型肝炎的临床研究尚未系统进行，供体重较轻儿童使用的贺普丁口服溶液也尚未被SFDA批准在国内上市。因此总的来看，贺普丁对这部分儿童患者治疗目前不宜实行。
我们还能用贺普丁吗
在本刊接收到的大量读者来电来信中，问得最多也最直接的一个问题是：“我们到底还能使用贺普丁吗？” 、“我们该怎么办，是继续服药还是停止？”面对这样一个压得众多乙肝患者和他们的家属夜不能寐的沉重问题，记者请教了专家。
是否因为贺普丁有这样的副作用，就应该摒弃这种有不错疗效的药物？如果摒弃了贺普丁，我们有没有更好的选择呢？
王宇明说：“要回答这个问题，首先应弄清楚贺普丁的副作用是什么？有多大？与其疗效相比，是否弊大于利？根据目前的全球的临床资料显示，贺普丁的副反应很轻，它的主要缺点有二：
首先，随着使用贺普丁治疗慢性乙肝时间的延长，在部分患者中可检测到乙型肝炎病毒的YMDD变异株。研究表明在未经贺普丁治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者中，也可检测到YMDD变异株；药物将敏感株抑制下去，YMDD耐药株就成了优势株。一般来说YMDD变异株复制力不强，继续使用贺普丁治疗大多数仍可获益。
其次，贺普丁达到完全应答（可理解为疗程结束，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均恢复正常时）的病人有10％～20％病人可复发，未达到完全应答者停药后更易发生反复。”
翁心华教授也明确表示：“我们认为不应该摒弃贺普丁。”贺普丁是美国FDA批准的3种治疗乙肝的药物之一（另2种是干扰素和阿地福韦），其疗效和安全性都是经过严格检验的。我国已批准的抗病毒治疗药物主要有3种：干扰素、贺普丁及苦参素。其中，贺普丁的抑制病毒DNA的作用最快最强，并且具有服用方便的特点，因而它在临床中应用也比较广泛。干扰素治疗慢乙肝疗效确切，然而其副反应较多，且须注射用药，不大方便。另外，干扰素不能用于治疗失代偿性肝硬化，还可发生耐药和反复。苦参素的抗病毒作用与干扰素及贺普丁皆有差距，单用时更是如此。
综上所述，身为国家贺普丁临床应用专家小组成员的王宇明教授指出：“目前，国内外专家较为一致的意见是，贺普丁有耐药和复发两大缺点（不应称之为药物副反应），但仍不失为迄今为止最好的抗病毒药物之一。换言之，如果摒弃了贺普丁和干扰素，就没有更好的选择。因此，当前的争议，不应是用不用贺普丁，而是如何扬长避短的问题。事实证明，掌握了贺普丁应用技巧的专家，所获疗效大不一样。关键在于把握好适应证、治疗时机（有时是停药后的再治疗时机）、疗程、治疗结束后随访观察等。有时，还须考虑与干扰素或阿地福韦的联合或序贯疗法，以降低耐药病毒的产生。”
[2]