>>> 2004年第4期
阻击耐药菌
作者：应明春
遭遇耐药菌
自青霉素和链霉素相继问世以后，科学家们又陆续发现了金霉素、四环素、卡那霉素、红霉素等３０多种抗生素，迎来了抗生素的黄金时代。
然而，随着抗生素在临床上的广泛应用，它对人体的副作用也开始显山露水了。例如，青霉素本来是一种毒性很小的抗生素，但如果含有青霉素唑酸等杂质，就会使人特别是使过敏体质者产生过敏反应。又如庆大霉素、链霉素等氨基糖苷类抗生素用量过大，就会对人的第八对脑神经造成损害，引起药物性耳聋。若四环素在牙齿中积累，就会使牙变黄，产生所谓的“四环素牙”。另外，在人体肠胃内，各种微生物的种类和数量一般是处于平衡状态的。当大量或长期使用抗生素后，对它敏感的微生物即被杀灭或减少，从而打破了肠胃内微生物的生态平衡。继之，人体内厌氧菌或真菌过多地繁殖，便产生了新的感染。
在众多的细菌中，如果有一种细菌经突变后产生了耐药性，并且大量繁殖起来，那么，在临床上就会产生严重的后果。例如，使用链霉素、利福平等治疗结核病以后出现的耐药菌，造成结核病大有东山再起之势，而几乎所有药物都对结核杆菌无可奈何。特别值得重视的是，在临床上经常出现的金黄色葡萄球菌感染中，也出现了耐药菌。２０世纪５０年代至６０年代初，为了解决青霉素耐药菌的问题，科学家们开发了不少半合成青霉素和半合成孢菌素。可是，随着这些半合成抗生素的大量使用，特别是滥用，又产生了相应的耐药菌。在许多抗生素对被称为甲氧西林耐药葡萄球菌无效的情况下，使早就发现但因副作用大而被打入冷宫的万古霉素重见天日，广泛用于治疗甲氧西林耐药葡萄球菌。但用了万古霉素后，又产生了万古霉素耐药菌。可见，耐药菌的出现，已使许多抗生素失去了作用，同时也使当代抗生素疗法在新千年面临着严峻的挑战。
耐药自有因
２０世纪医药方面最大的发现是青霉素，而最大的错误是滥用抗生素。虽然科学家们仍在与耐药菌进行不懈的斗争，但是，由于产生耐药菌的机制比较复杂，目前比较明确的耐药机制只有以下三个方面。
细菌产生钝化酶，破坏了抗生素的活性部位，并使其失效。例如，细菌与氨基糖苷类长期接触后，会被诱导产生各种磷酸转移酶、腺苷转移酶和乙酰转移酶，并使氨基糖苷类失去活性。
细菌因其细胞内抗生素作用靶位点发生变化而耐药。青霉素的杀菌作用首先是通过与病菌的细胞膜的一种青霉素结合蛋白结合后，再进入细胞内发挥杀菌作用的。有的细菌突变后会产生一种不能与青霉素结合的蛋白质，这时就产生了耐药。
细菌细胞膜的变化引起了耐药。抗生素是通过细胞膜进入细胞质后才起作用的。细胞膜蛋白组成发生变化，有的抗生素进入细胞质后又被排出细胞外，从而降低了细胞内抗生素的浓度，便产生了耐药。红霉素、四环素等许多抗生素都有这种耐药机制。
只有弄清楚了细菌的耐药机制，才可能设法解决耐药菌问题。于是，科学家们便专门制备了抑制青霉素酶的化合物，与青霉素并用，在一定程度上解决了细菌的耐青霉素问题。如果对氨基糖苷类的结构中被钝化的部位加以化学改造，这些钝化酶就不起作用，抗生素便又恢复了活性。人们在与耐药菌的斗争中，不断地寻找对耐药菌有效的抗生素，是十分必要的。但更为重要的是，医院应对新分离到的致病菌作抗生素敏感试验，有的放矢地使用抗生素，不能滥用，以防止新的耐药菌产生。
希望在眼前
近年来，人们已从微生物产物中发现了链阳霉素、达普托霉素和经化学改造后成为第三代红霉素——地裂霉素，以及全合成唑烷酮衍生物，都对甲氧西林耐药葡萄球菌和万古霉素耐药菌有效。这些年来，基因工程已逐渐应用到抗生素的研究和生产上。首先，利用基因工程改造已知抗生素，使获得新抗生素的工作有了发展。其次，利用基因重组的方法把参与生物合成的酶基因克隆到抗生素的产生菌上，以扩增有关的生物合成基因，提高发酵产量。第三，利用基因工程建立新的筛选模型，寻找对耐药菌有效的抗生素。
科学家们利用与抗生素研究同样的方法和设备，从产生抗生素的微生物次级代谢物中，又发现了新的生理活性物质，有人把它称为抗生素的延伸领域——微生物药物。至今这方面的研究越来越多，不少品种已开始上市，开拓了广阔的微生物药物的领域。
由于病理学和生理学的进步，许多疾病的病因已能从酶的水平加以阐明，不少非感染疾病与人体某些酶的失控有关。随着分子生物学的发展，有些疾病的病因又能进一步从基因水平加以阐明。近来，从微生物次级代谢产物中找到许多新药——有关酶的抑制剂，如洛伐他汀、辛伐他汀等，就是最好的也是市场需求量很大的降胆固醇药物。已上市的阿卡波糖为葡萄糖苷酶的抑制剂，是２型糖尿病的治疗药。可以预料，今后从酶抑制剂中寻找新药将会有很大发展。
前几年，从微生物次级代谢产物中找到的乌苯美司，能够增加人体的免疫作用，可作为肿瘤化疗辅助药物。但目前研究较多的则是免疫抑制剂。在人体器官移植中，由于常发生排斥反应，造成移植失败。自从免疫抑制剂环胞素Ａ用于器官移植后，使成功率大大提高，称得上是人体器官移植的一次革命。
２１世纪，将是抗生素与耐药菌作斗争的时代，也是新型的微生物药物发展的年代，以抗生素发现为起点的微生物药学也将会大踏步地前进。