>>> 2005年第7期
肝癌，还那么可怕吗？（下）
作者：汤钊猷
现在，肝移植已经成为大家共知的一种疗法。也许有人要问，今后，肝移植会不会取代手术切除成为肝癌的常规治疗方法呢?我看不会。首先应该肯定肝移植在肝癌治疗中的地位。现在比较一致的看法是，肝移植只适合于小肝癌。和切除相比，由于肝癌的位置以及肝功能不好而切除不彻底或无法切除者，肝移植的复发较少。对于大的肝癌，一致认为肝移植并不适用。因为大的肝癌大多数癌细胞已经播散到其他地方，加上肝移植后要用免疫抑制剂以防止排斥，使肝癌更容易复发。对于肝癌来说，肝移植不会取代手术切除主要是由于：第一，肝移植的手术风险比切除大。第二，肝移植后使用的免疫抑制剂可促进肿瘤复发。第三，我国每年有十几万肝癌病人，而供肝来源有限。第四，由于肝癌大多有乙型或丙型肝炎的背景，肝移植后这些肝炎还可复发，为了抑制肝炎的复发，要长期不断地用药。第五，进行肝移植，在美国约需25万美元，在我国至少也需25万元人民币，而且患者基本上是终生维持用药，这在肝癌高发的发展中国家是难以承受的。
今后，会不会有好的治疗肝癌的药物呢?现在报纸上登载的可以治疗肝癌的“药物”不少，但真正经过科学验证的不多。国际上目前强调“以证据为基础”。对不能切除的肝癌，有人综合分析了37个随机分组临床试验，只有经导管化疗栓塞、三苯氧胺和干扰素3种疗法有小的或不肯定的疗效。另外，一位学者对晚期肝癌进行30个随机分组试验分析，结果提示氟尿嘧啶、阿霉素和动脉内化疗均无效，干扰素和经皮穿刺做瘤内乙醇注射的疗效尚不肯定，三苯氧胺的疗效仍有争议。
关于肝癌的全身化疗，以往的记录是令人失望的。因为多数化疗药物既杀伤肿瘤，也损害机体。但最近有学者将全身化疗和干扰素合并应用，却发现少数不能切除的大肝癌可以缩小到能够切除，而且切下来的少数标本，已经找不到残余的癌细胞。有人发现，干扰素可以使癌细胞对顺铂这种化疗药物更敏感，我们则看到干扰素可抑制肝癌的血管生成。在动物试验中，确实看到干扰素和顺铂合用的效果要比单用顺铂好。另外，近年新的氟尿嘧啶前体药值得重视，如氟铁龙和xeloda就属于这类前体药。这类药经过一些酶的作用，可以被转化为氟尿嘧啶。恶性程度高的肝癌细胞，这类酶也高。因此，应用这类前体药后，就会使有这类酶的肝癌细胞被转化为能杀灭癌细胞的氟尿嘧啶。更重要的是，今后，将会出现更多的“分子靶”，针对这些分子靶制成的新药将不同于过去的化疗药物。
此外，在与癌做斗争中，还出现了一些新的思路。例如，全反式维甲酸可以治疗急性早幼粒性白血病，它的原理是使癌细胞“改邪归正”，医学上称为“诱导分化治疗”。同样，对这类白血病，还可以用砒霜治疗，因为砒霜(三氧化二砷)可“诱导癌细胞凋亡”。因为癌之所以能日长夜大，是由于癌细胞增殖多而凋亡少，如果能使癌细胞恢复本来的凋亡，问题也就得到了解决。这一新思路在今后对肝癌治疗肯定有重要启发。
尽管基因治疗将会有很大的发展，但由于肝癌是多因素、多阶段形成的，而且肝癌细胞遗传特性是呈动态变化的，所以，肝癌的综合治疗将是一个长远的趋势。20世纪的最后20年，通过对不能切除的肝癌缩小后切除的研究，已逐步形成了一些综合治疗的模式。例如，肝动脉结扎合并插管以及缩小后的序贯切除就是一个很好的综合治疗模式。经导管化疗栓塞缩小后序贯切除则是另一可取的模式。在缩小疗法中，化疗栓塞合并瘤内无水乙醇注射已证明比单一治疗好。化疗栓塞合并局部放射治疗的缩小效果也很不错。在生物治疗方面，同样也主张多种生物治疗剂的联合应用。综合治疗之所以重要，是由于这是在找到特异的疗法前可以有效提高疗效的重要途径，临床医生在这一方面是可以大有作为的。
肝癌研究的最重要战役
生了癌，如果癌不转移，就变成良性肿瘤。肝癌预后之所以差，一是难以早期发现，二是缺乏有效的治疗，三是手术切除后转移复发率高。肝癌根治性切除后的5年内复发率高达60％，为此，肝癌转移复发的研究已引起广泛的重视。肝癌的肝内复发一是“肝内移植”，另为多中心发生，即另外长出一个新的肝癌。前者的关键是肝癌的“侵袭性”。肝癌复发转移的研究是一个系统工程。临床方面要解决三大问题：一是如何预测肝癌切除后是否容易复发转移，二是一旦复发转移有什么好的治疗方法，三是怎样能够预防复发转移。
以前研究肝癌的诊断指标，主要为回答“是不是肝癌”，而今后还要回答某一病人所患的肝癌恶性程度是高还是低。肝癌的诊断最早是细胞水平的病理学诊断，后来检测血中的甲胎蛋白可以诊断肝癌，这是蛋白水平的临床诊断。随着医学影像学的进步，使临床诊断水平大大提高。而21世纪基因水平的诊断将进入临床，那时不仅可以回答“是不是肝癌”，还可以回答所患肝癌的恶性程度高不高。我这样说并非毫无根据，实际上，现在通过检查病人血液里的一些“生长因子”便已经可以大体上回答这个问题。例如，肝癌要长大，必须有血液供应，要供应血液就需要有血管，而“血管内皮生长因子”就可以促进血管生成。如果病人血中这一物质含量高，那么，大体上这位病人的肝癌即使开刀，后果也不会太好。另外，也可以通过检查手术切除的标本来预测病人的预后。例如，切下来的小肝癌用一种抗体染色可以使肿瘤血管显示，在显微镜下看，如果这个肝癌的“微血管密度”很高，那么，这位病人生存5年的机会就可能要比微血管密度低的病人低一倍。现在，这类指标已经不少，可惜准确性还不够高。今后，将有一些准确性高的指标成为临床的常规。
关于复发的治疗，我们早在1984年就曾报道，根治性切除后用AFP监测可发现亚临床期复发，再切除可明显延长生存期；至今已有多例病人接受复发的再切除，从第一次手术算起，约50％病人生存5年以上。但最理想的还是预防。可惜到现在为止，各种预防措施只能是减少或推迟复发。因此，预防复发是我们在21世纪需要解决的重要任务。
为了找到有效预防复发的措施，就需要从实验研究人手，这是一场硬仗。首先要研究的是癌细胞到底出了什么问题。现已知道，癌细胞和正常细胞的不同主要在“遗传特性”，也就是基因方面。全世界为此已做了大量的工作，可惜还很少发现和肝癌有特别联系的东西。我们只看到，通常大的肝癌恶性程度要比小的肝癌略高。这也说明癌细胞的遗传特性是在不断变化的。不久前，我们看到肝癌细胞的第8对染色体的短臂缺失可能和肝癌转移有关，说明第8对染色体的短臂可能有“抑癌基因”。
癌的转移好比三国演义中关羽“过五关斩六将”。首先是癌细胞能够互相不粘起来，而且还能将细胞外的“基质”消化，从而“穿墙而过”；然后进入血管，进入血管后又能抵挡人体卫士的消灭；最后到达要转移的目的地；这时如果没有血管生成，这个转移病灶还无法长大，于是，癌细胞又施展各种招数，使血管生成；这样转移灶长大，最终置病人于死地。现在，科学家已在上面所说的各个环节中找到不少线索。如果能阻断其中的某一个环节，癌细胞的转移可能就会夭折，尤其是阻断血管生成这一环节，则对各种癌都适用。在20世纪的最后一二十年，人们已设计了多种对策。但病人不能做试验，必须有和肝癌病人十分相似的动物模型。我们费了九牛二虎之力，终于建成在肝内、肺和淋巴结转移率极高的裸鼠模型。将这个模型的癌接种到裸鼠的角膜里，这种癌可以诱导出很多新生血管，而低转移模型的癌诱导的新生儿血管很少。另外，还建成接种在裸鼠肝脏出现肺转移的高转移潜能人肝癌细胞系。以上两个模型都属国际上首例。有了这种模型，就可以用它来试验各种“干预”的措施，包括改变肝癌细胞遗传特性的措施和抑制新生血管的措施。比如，发现内皮抑素有用，如果和化疗药物，如顺铂合用，效果更好。又如，临床常用的干扰素也有预防裸鼠肝癌切除后复发的作用，它的作用也和抑制血管生成有关。这些都给临床带来新的希望。
展望未来，随着人类基因组计划以及后基因组计划的迅速进展，肝癌的最终被攻克是可以预期的。但由于肝癌发病上的多因素、多阶段的特点，进展将是渐进的，经济也将成为制约其进展的因素。肝癌筛查仍是提高肝癌预后的重要一环，筛查的运行机制将是“瓶颈”，预期将出现多种早期发现方式的并行。肝癌诊断的含义将拓宽，预后指标将成为重要的研究对象。外科仍将在肝癌治疗中占重要地位，其作用还可能因其他疗法的进步而赋予新的生命力；在小肝癌的治疗上，外科可能部分被局部治疗所取代；在大肝癌的治疗上，随着缩小疗法的进步，缩小后切除的作用将上升；由于预防转移复发研究的进步，外科疗效将有较大幅度的提高；微创外科将得到选择性的应用；肝癌肝移植的作用将缓慢上升。局部治疗仍将有较大发展，前体药和化疗新的分子靶是重要的方向，生物治疗将发挥更重要的作用，综合治疗将是一个长期的方向，术后预防复发转移的研究将成为一个较长远的研究重点。
(编辑 祝 健)