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与此同时，近卫文扶植傀儡政权的“汪兆铭工作”有了起色。1938年12月，汉奸汪精卫逃到河内，开始了其建立“新兴政权”的活动。12月30日，汪精卫发表“艳电”，与近卫文的“三原则”遥相呼应。然而，汪精卫的卖国投降行为遭到举国上下的一致唾弃，激发了全国人民的抗日士气。同时，近卫文费尽心机推出的“近卫三原则”的政治诱降伎俩也未见成效。近卫文面对深陷持久战泥潭的困境，已经是软硬皆施、黔驴技穷了。1939年1月5日，近卫文不得不率领内阁总辞职。近卫文结束了其第一任首相的经历，不过这段时间内，他半推半就地登上了法西斯侵略战车，建立起了“战时体制”以支持逐步升级的侵华战争，因而对这场战争负有不可推卸的责任。离开首相之位的近卫文，并没有从此离开权力的核心。1939年1月5日，平昭骐一郎组阁继任首相，同时，近卫文出任枢密院议长，并且兼任颇有权势的新内阁的元任所大臣。
此后短短不到一年时间里，日本经历了阿部、米内两届短命的内阁。1940年7月22日，近卫文受命再次组阁，这次他选择了疯狂鼓吹“南进”的东条英机为陆相，而同样狂热的战争分子松冈洋右被任命为外相。在近一年的时间里，近卫内阁实现了以“新体制运动”为主要内容的法西斯化过程。通过这一运动，近卫文试图“应付前所未有的内外动荡局势，建立强有力的举国政治体制”，为这部侵略机器的有效运转，而使“一切政党、派别、经济团体和文化团体统统归依于公益优先的精神之下”，以便“官民协同”而实践“翼赞大政的臣道”，建立“高度国防国家”。
根据这种“新体制”的要求，在政治上，近卫文发起组织“大政翼赞会”，并自任总裁，规定今后阁员必须从该会成员中遴选，以此加强组织和精神控制，而且他还效法希特勒的纳粹党，取消了日本国内的一切工会，加紧法西斯统治的控制力；在经济上，通过《确立经济新体制纲要》的实施，强化战时经济，以保证战争物资的生产和调配。近卫文在侵略战争的道路上越走越远，1940年7月26日，近卫内阁制定了《基本国策要纲》。该纲领所立目标是“以皇国为核心，建设以日‘满’华坚强团结为基础的大东亚新秩序”，以及“刷新国内体制”，“确立强有力的新政治体制”。7月27日，大本营与政府的联络会议通过了《适应世界形势演变处理时局要纲》，将侵略之野心进一步扩大，宣称要迅速促进解决“中国事变”，同时捕捉良机解决南方问题，实施“南进”；强调为此应从速加强同德意两国的政治结盟，大力调整日苏外交，改善两国关系；利用德国横行西欧的良机，以英国为主要对象，诉诸武力，夺取其殖民地；举行日美谈判，尽量让美国理解日本的“公正主张”；也要考虑到同美国开战的可能性而做好准备等等。从中显见，近卫内阁发动一场更大规模的侵略战争之野心。
1940年8月，日本政府抛出“大东亚共荣圈”的口号，妄图建立一个囊括东亚的庞大殖民帝国。在这一方针的指导下，近卫内阁同法属印度支那当局进行强硬交涉，9月23日，日军侵入印度支那北部，由此迈出“南进”的第一步。9月27日，德意日三国同盟条约在柏林签订。近卫文曾在日记中写道：三国同盟缔结的目标，是防止美国参战和建立日苏亲善关系。近卫文为日本走向太平洋战争又扫清了一块“障碍”。
日军“南进”和三国军事同盟的签订，使日本与英、法、美、荷等国在东南亚殖民地的利益出现尖锐冲突，尤其是日美摩擦日益加剧。此时，“南进”计划尚在准备阶段，因而近卫内阁选择了由驻美大使野村吉三郎为代表同美国进行谈判的“缓兵之计”。
在日美谈判无果时，陆相东条英机主张停止谈判，马上宣战。这时的近卫文并不愿独自承担发动战争的责任，因而主张“战争如无百分之百的把握，就必须避免”，应与美国继续谈判。最终由于同东条英机意见尖锐对立，于1941年10月16日，向天皇提出辞职。近卫文辞职后，东条英机出面组阁。
东条组阁后，日美谈判纯粹只是战争的一个掩护而已。1941年12月8日，日本对美国不宣而战，派联合舰队偷袭美军珍珠港海军基地，太平洋战争爆发。太平洋战争初期，日军处处得手，气焰嚣张，几乎侵占了整个东南亚。但在盟军一步步组织起来的反攻之下，经过中途岛海战、所罗门海战和瓜岛争夺战之后，战争的主动权完全落在盟军手中，日军节节败退。日本在太平洋上的军事形势急转直下。1945年初，美国对菲律宾作战节节胜利，眼看战局日益困难，天皇无奈，召见重臣，征询有关时局的意见。近卫文于2月14日晋谒天皇，面陈自己的意见，不得不承认败局已定的他说道：“如今战局已必败无疑。只是由于英美舆论尚未考虑到改变日本国体一事，我认为如果只是战败，对于国体方面尚无担心的必要。
从维护国体上看，最值得忧虑的是随着战败发生‘共产革命’。”可见，近卫文不仅是一个积极的侵略者，而且还是一个坚定的反苏反共分子。
1945年3月，随着盟军的反攻，战火已烧到日本本土。7月26日，英、美、中、苏等反法西斯同盟国共同发表《波茨坦公告》，敦促日本无条件投降。8月6日，美国对广岛投掷原子弹；9日，在长崎投下另一颗原子弹。8月8日，苏联对日出兵作战。8月，中国战场也开始了大规模反攻，“大日本帝国”行将崩溃。
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