1917年4月周作人从绍兴来到北京大学担任文科教授，在同一年的7月胡适从哥伦比亚大学获得博士后，也被聘为北京大学文科教授。但他们间的联系是发生在这一年的11月。在文科研究所布置教师和学生们选择研究课题时，胡适和周作人都报名参加了“小说研究组”。他们在“小说组”的研究活动中，拉开了现代小说理论研究的序幕，也开始了个人间的联系。
1918年《新青年》改组后，在《新青年》的同仁中，胡适和周作人是配合较为默契的志同道合的朋友。1918年5月周作人在《新青年》上，发表了日本女作家与谢野晶子的《贞操论》的译文，宣扬摒弃旧思想，旧道德，奉行新的婚姻观与贞操观。这篇译文得到胡适的响应，他在《新青年》第5卷第1号发表了《贞操问题》，对热《贞操论》给予很高的评价，并联系中国实际，批评“替未婚夫守节和殉烈”的“贞操问题”是“第一无道理的”。
1918年6月胡适在《新青年》发表《“易卜生主义”》一文，提倡个人本位主义，指责封建社会最大的罪恶莫过于摧折个人的个性。对此周作人也积极响应，在同年12月出版的《新青年》发表《人的文学》，将“人道主义”精神归结为“个人主义的人间本位主义”，强调要以此“为本”，建立“人的文学”。立场、观点的一致使得他们的关系更加紧密。但是他们之间有时也存在着意见分歧，其主要表现就是周作人提倡的“新村运动”。他提倡的“新村运动”是模仿日本的，胡适认为不符合中国国情，他先后在天津、唐山等地的学术讲演上，以《非个人主义的新生活》为题，激烈抨击在中国推行新村运动。接着，周作人发表文章进行自我辩解。这次论争虽然进行的慷慨激昂，但并没有影响他们的友谊。这也是当年的一种良好的文坛风气。
然而，在1920年8月，随着陈独秀与胡适的矛盾的加深，《新青年》内部出现了办刊方针的分歧。胡适主张《新青年》“不谈政治”，而周作人与鲁迅则表示不赞成这种观点，毅然站在陈独秀的一边。这种政治分歧，为他们的友谊埋下了隐患。
1924年11月，冯玉祥率军队包围紫禁城，驱逐清帝溥仪出宫，胡适却提出“抗议”，称驱逐废帝“是民国史上的一件最不名誉的事”。对此，周作人当即给胡适写信，认为“驱逐清废帝”，“这乃是极自然极正当的事”。信中还告诫胡适，“帝国主义的外国人”支持你的观点，是因为他们赞成复辟，不要上他们的当。这件事导致了周作人与胡适的根本分歧。
接着在1925年发生的北京女师大爱国学生运动中，胡适与周作人的分歧更为显明。在这个事件中，周作人与鲁迅是支持女师大爱国学生运动的，与北洋军阀政府司法总长兼教育总长章士钊及其支持者陈源，进行了唇枪舌战的斗争。而胡适则持折衷、调和的态度，联合十几名北大教授，发表声明，对章士钊、陈源之流与学生爱国行动及其支持者，各打五十大板。周作人对此非常不满，当即写了《〈国魂〉之学匪观》及《忠厚的胡博士》等文章予以辩驳。
大革命失败以后的白色恐怖吓坏了周作人。他开始闭门读书，明哲保身，不问政治。胡适与他的关系又开始密切起来。1932年，胡适主持的文化基金会编译委员会，接受出版周作人的译作《希腊拟曲》，并付给他较高的稿酬，周作人知道这是胡适的关照，是心存感激的。
七七事变之后，时任北京大学校长的胡适离开沦陷区，而周作人却留在北平，后经不起权势的引诱走上叛逆之路。
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