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朱元璋在1368年建立了明朝，在他称帝的第22天就下令整顿和恢复全国的驿站。第二年，他又颁诏，把元朝的“站”一律改称为“驿”，还有全国230多处不雅的驿名改得更为雅致。与此同时，朱元璋还大力从事边疆地区的邮驿设施的建设。
在明朝边疆邮驿的发展中，有一个历史上十分有名的奢香夫人的故事。奢香是一位深明大义的贵州彝族的女首领，她的事迹现在已在我国电视屏幕上与群众见面。明太祖朱元璋时候，贵州土司霭翠接受明朝的领导。10年后霭翠去世，他的妻子奢香继续掌管彝族部落。明政府派去的都督马烨专横跋扈，有意侮辱奢香，还肆意凌辱和压迫彝族人民。奢香的部下义愤填膺，都劝她起兵反抗。奢香却忍辱负重，让她的知心朋友另一个彝族首领刘氏夫人奔赴京师，向朱元璋报告了马烨的罪行。朱元璋把奢香召进京师，对她说：我可以给你们除掉作威作福的马烨，但你们打算怎样报答朝廷呢？奢香回答说：愿率领子女，世世代代不叛明朝。朱元璋说：这是当然的义务，不能算做报答。还有什么打算呢？奢香又回答说：从贵州往东北有一条小路可通四川，现已梗塞不通，我愿出钱出人，开山辟岭，修成驿道，以此来报答皇上的恩典。朱元璋对此大为赞赏，立即把马烨捉拿至京，依罪处斩。奢香回贵州后立即组织人力，开始修路。一共修了560多里山路，建立了九驿。因为第一站在贵阳西北万山丛中的龙场，因此总称为“龙场九驿”。从此，从明政府的腹地，可以由宽敞的驿道直达云贵边疆，沟通了中原和西南地区的经济文化联系。这是我国民族团结史上的一段佳话，也是我国邮驿发展史上一件值得大书特书的事，明朝人吴国纶有《奢香驿诗》专门歌颂奢香夫人说：“我闻水西奢香氏，奉诏曾谒高皇宫。承恩一诺九驿通，凿山穿木开蒙茸，至今承平二百载，牂牁〔zang ke赃苛〕[棘下火]〔bo勃〕道犹同风。”蒙茸是丛山峻岭的意思，牂牁、[棘下火]道都是云贵地区的地名，说明这些地区经济文化也赶上了中原，民风相同了。
除西南云贵地区外，朱元璋在我国东北、北部和西北边疆地区，都开辟了驿道，设置了驿站，使中央和边疆地区的联系大大加强。明初在东起鸭绿江，西至嘉峪关先后设置了9个军事重镇，号称“九边”。沿边8000多里地方，都设置了驿所，互通信息。朱元璋的儿子朱棣(明成祖)时候，又在黑龙江和乌苏里江流域，设置了奴尔干都司，建立了45处驿站，有效地管理了这一地区的行政事务。
明朝为了加强对东北边疆的统治，在辽东地区广设驿站。以辽阳为中心，辐射有四条驿道干线：一条南行至旅顺口，途设十二个站；一条西南行到山海关，途有十七个驿站；一条北往开原，计五站；另一条东南行抵九连城，共七站。在各驿站俱设驿兵、轿夫、船车、马驴等。在辽东都司管辖下，明政府还设有“夷人馆”、“朝鲜馆”，专管少数民族驿务。值得指出的是，明成祖永乐年间，派太监亦失哈在奴尔干地区设立了水陆联运驿路。明初，东北黑龙江流域海西女真、建州女真、野人女真酋长“悉境来附”，明政府皆给予印信，在那里建立了奴尔干、建州等九卫。为经营奴尔干地区，明政府在该地区除设立驿站外，又在吉林开设船厂，辟有水运驿道。从辽阳出发，溯辽河而上至开原，经陆驿达松花江，再由松花江乘水驿船至奴尔干。这条水陆联运驿路共设官兵3000人，每年供军粮两万多石，途经虎皮驿、沈阳驿、银州驿、开原驿等，是一条明政府联络东北广大地区的通道。
明朝在西藏地区加强了驿道建设。西藏在元朝时仍称吐蕃，元政府早在那里设置了驿站，据《经世大典》记载，元时藏区共设大驿站28处，小站也约七八处。那时西藏地区的宗教领袖和地方官员经常持玺书、驿券和官员文牒在驿道上来往，有时“遣使驰驿不下百余匹”(《永乐大典》卷一九四二○)。明朝时西藏称乌斯藏。为加强汉藏地区的联系，明政府多次下令恢复和修建西藏通内地的驿路和驿站。成祖永乐五年(公元1407年)，明政府曾命令藏区的阐化王、护教王、赞普王和国师率川藏诸族合力恢复驿站，开辟了雅州乌斯藏的驿路。这是一条继甘藏驿路后又一条从内地到乌斯藏的新驿路。这条驿路交通方便，沿途衣食供给十分丰厚，既保证了明政府对乌斯藏地区诏书、旨令、文书的畅达，也便利了西藏对内地的经济文化交流。
明朝在东南海疆也设立了对外经济往来的驿所。明成祖永乐年间(公元1403—1424年)，在广东设怀远驿，福建设来远驿，浙江设安远驿，专门负责接待外国使臣和商人。
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