1111999年1月，小布什就任得克萨斯州州长后不久，数以百计的共和党人造访了奥斯汀的州长官邸，劝说他竞选美国总统。除了在得州的旺盛人气，小布什还拥有两项重要资产，布什的姓氏和父亲老布什任总统期间建立的政治联系。这些共和党的政客能吸引富人捐款，他们希望小布什能让四分五裂的共和党重新团结起来。2000年8月，布什被共和党提名为总统候选人。同年11月7日，布什参加了美国历史上竞争最为激烈的总统选举。
为了使自己在竞选中处于有利地位，小布什一直采取韬光养晦、蓄势待发的策略。小布什属共和党温和保守派，用他自己的话说，就是“坚持保守主义，奉行富有同情心的政策”。小布什竞选时说的和做的都是民众关心的实事——儿童问题、教育问题、公众安全和社会福利问题。他在演讲中常对选民说：“你希望你的邻居怎样对待你，你就应该怎样去爱你的邻居。”他反对种族歧视，推崇“平等对待”措施。他的平民化的风格征服了许多民众。他对生活的乐观态度很有感染力，这就是所谓的“感召力”。《华盛顿邮报》专栏作家迪翁曾经在文章中写道：“布什能够对每个人都有吸引力的诀窍是他熟练掌握了非常古老的政治艺术，这个政治艺术就是——他能够使所有不同的人喜欢上他。”
老布什也为儿子的竞选倾尽全力。前第一夫人芭芭拉·布什曾说：“他简直像着了魔。”老布什曾被称为“电话魔术家”，当时正是他发挥魔力的时候。小布什夫人劳拉也在尽力助夫竞选。在劳拉成为得克萨斯州第一夫人之后，她在教育与文化方面做了许多工作，如创建了得克萨斯图书节，倡导儿童早期教育计划。她还成功地使州议会为学前阅读计划拨款1700万美元。为了帮助丈夫入主白宫，劳拉放下手头所有的工作，尽力扮演好公众人物的角色，树立自己和丈夫的良好形象。
大选日那天，意外发生了。佛罗里达州的计票结果出现错误，到第二天黎明，仍未出结果。最终最高法院介入，小布什笑到了最后，他击败了民主党候选人戈尔成为美国第43任总统，他将追随父亲的足迹问鼎白宫。
2001年1月20日，55岁的小布什正式入主白宫。但7个多月后，他就遇到了史无前例的挑战，那就是众人皆知的“9·11”事件。这场“21世纪的战争”把小布什推到了一个强势的“危机总统”的位置上。小布什以坚毅的决心安抚了全国民众，并赢得了前所未有的民意支持率。当时，小布什的民意支持率高达86%，比他的父亲在海湾战争时的民意支持率高，也超过珍珠港事件爆发后的当时美国总统罗斯福。“9·11”成为小布什总统生涯的转折点，他那坚决的反恐举措为他在施政中赢得了筹码。
小布什政府非常注重经济，并因此得到了回报。在减税和低利率的经济刺激政策下，美国经济已于2001年11月脱离衰退期，步入复苏进程。美国GDP的数字虽然并非一帆风顺，却一直在缓慢地上扬；在处理外交问题上，小布什的观点与他的前辈有着显著的不同。“9·11”恐怖袭击事件后，他提出“先发制人”的外交政策。如果有必要，不惜单边行动，对可能威胁国家安全的可疑目标实施打击。小布什说，“不管是我们把敌人带到了公正的边缘，还是把公正带给了敌人，总而言之，我们已经实现了公正。”
2003年5月16日，小布什正式向美国联邦选举委员会提出竞选连任。2004年9月1日，美国共和党在纽约召开的全国代表大会上正式确认小布什为该党总统候选人。他此番面对来自马萨诸塞州的耶鲁校友约翰·克里。竞争一如4年前一般激烈，但布什最终凭借在反恐和国土安全等问题上的优势赢得了大部分选民的支持，赢得了选举。